Лапин С.В. Диагностика аутоиммунных и инфекционных поражений центральной нервной системы
1. Введение:
- Докладчик: Лапин Сергей Владимирович к.м.н., заведующий лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний Научно-методического центра по молекулярной медицине Минздрава России
- Лабораторная диагностика играет ключевую роль в выявлении аутоиммунных и инфекционных поражений центральной нервной системы (ЦНС). Современные методы позволяют выявлять как системные иммунные процессы, так и локальную продукцию антител в ликворе, что особенно важно для ранней диагностики и дифференциальной диагностики.
2. Ликвор как отражение состояния ЦНС:
- Анализ ликвора позволяет оценить функцию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и выявить признаки местного воспаления.
- Оценка коэффициента альбумина (ликвор/сыворотка) отражает целостность ГЭБ.
- Определение индекса локальной продукции иммуноглобулинов позволяет выявить внутритекальный синтез антител к различным инфекционным агентам, даже при отсутствии инфекционных признаков в ликворе.
3. Диагностика рассеянного склероза (РС):
- При РС в ликворе наблюдается увеличение местного синтеза иммуноглобулинов и олигоклональность IgG.
- Выявление интратекального синтеза антител к вирусам кори, краснухи и эпидемического паротита (MRZ-реакция) является высокоспецифичным маркером РС.
- Ликвор-диагностика позволяет объективизировать аутоиммунный процесс при РС.
4. Паранеопластические энцефалиты и мозжечковая дегенерация:
- Диагностика этих состояний основана на выявлении антинейрональных антител в сыворотке крови и ликворе.
- Для повышения чувствительности используются современные тесты с «дизайнерскими» антигенами (клеточные линии с гиперэкспрессией целевых антигенов).
- Своевременное выявление паранеопластических антител позволяет заподозрить онкологический процесс на ранних стадиях.
5. Заключение:
- Активное использование современных лабораторных методов, включая оценку функции ГЭБ, локальной продукции антител и выявление специфических аутоантител, позволяет улучшить диагностику и дифференциальную диагностику аутоиммунных и инфекционных поражений ЦНС.
- Комплексный подход, включающий использование различных методов исследования, является залогом точной постановки диагноза.
Скулябин Д.И., Агафьина А.С., Лапин С.В., Кузнецова Д.А. Аутоиммунный лимбический энцефалит или сифилитическая энцефалопатия? Трудности дифференциальной диагностики (клинические случаи, обзор литературы). Медицинский алфавит. 2025;(15):50-59. https://doi.org/10.33667/2078-5631-2025-15-50-59
Multiple sclerosis (MS) is a presumptively autoimmune demyelinating diseases of the central nervous system. We present here a literature review including a list of potential antigens inducing the autoimmune response, these including myelin and nonmyelin structures. None of the antibodies to any of these antigens has sufficient specifi city and sensitivity for use in routine laboratory practice. Oligoclonal immunoglobulins identified by isoelectric focusing (IEF) are currently the main immunological markers for MS. The sensitivity and specifi city of the IEF method are 90% and 85%, respectively. The present article also discusses additional markers such as oligoclonal IgM and the MRZ reaction.
Makshakov, G.S., Lapin, S.V. & Evdoshenko, E.P. Current Concepts of the Intrathecal Humoral Immune Response and the Diagnostic Significance of the Detection of Oligoclonal Immunoglobulins in Multiple Sclerosis. Neurosci Behav Physi 47, 534–539 (2017). https://doi.org/10.1007/s11055-017-0431-1
Background: Intrathecal activation of B-cell is a major pathological finding in multiple sclerosis (MS) that is characterized by increased intrathecal synthesis and oligoclonal banding of immunoglobulins in cerebrospinal fluid (CSF). Free light chains (FLC) are fragments of immunoglobulins that are produced in parallel with OCB.
Objective: To define prognostic significance of FLC
Patients and Methods/Material and Methods: 381 patients with MS participated in this study. We reviewed two patient groups: long term prognosis (LTP) (n=284) and short term prognosis (STP) (n=97). STP and LTP were also divided on subgroups with high FLC concentration and low FLC concentration. FLC were measured using ELISA. In LTP Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS) and Expanded Disability Status Scale (EDSS) were measured at the date of the last follow-up. EDSS at the moment of the first relapse and after 2 years was measured in STP.
Results: In LTP positive correlations were detected between EDSS and kappa-FLC in CSF (r=0,181; р=0,002), MSSS and kappa-FLC in CSF (r=0,121; р=0,044). Survival analysis revealed an increased risk for long-term progression of disability (EDSS=6.0) for high kappa-FLC in CSF (HR=2.055, p=0.026). In STP positive correlation was detected between EDSS after 2 years and kappa-FLC in CSF (r=0,377; р=0,00019). EDSS in all subgroups of STP significantly decreased after 2 years, except for subgroup with high kappa-FLC in CSF where EDSS level at the moment of the first relapse and EDSS after 2 years didn’t change significantly after 2 years (p=0,1844).
Conclusion: Kappa-FLC in CSF possess prognostic value for longterm and short-term disability progression.
Процитировать:
Nazarov, V. & Makshakov, Gleb & Lapin, Sergey & Evdoshenko, Evgeniy & Surkova, Elena. (2017). Prognostic significance of free light chains for long-term and short term disability progression in multiple sclerosis. Journal of the Neurological Sciences. 381. 789. 10.1016/j.jns.2017.08.2228.
Background: Relapse rate and changes in MRI and the Expanded Disability Status Scale (EDSS) are universally used as indicators of therapeutic efficacy in disease modifying treatments in multiple sclerosis (MS). Though, the EDSS has limitations, namely, in the assessment of cognitive dysfunction.
Objective: To investigate the accuracy of clinical measures in the detection of disease activity.
Patients and Methods/Material and Methods: Patients with RRMS were evaluated using clinical and MRI measures in two different moments. Disease activity was defined as N1 relapses and/or changes in MRI (≥2 Gd-enhancing or new T2 lesions). It was considered a change (“clinically meaningful worsening”) if EDSSN1, Timed 25-foot walk (T25FW) N20%, 9-hole peg test (9HPT) N20%, and symbol digit modality test (SDMT) N10%. Classification accuracy statistics and Fisher’s exact were applied.
one measure but not on the other). When combined, the sensitivity of EDSS and SDMT reached 93%. Both clinical measures correctly classified all patients without disease activity (specificity). The sensitivity of changes in T25FW (15%) and 9HPT (7%) was low.
Анти‑NMDA‑энцефалит является редким аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы, обусловленным синтезом аутоантител к NR1/NR2‑субъединицам NMDA‑рецептора и характеризующимся развитием острых психических проявлений, когнитивных, двигательных, вегетативных расстройств, эпилептического синдрома и центральной гиповентиляции. В статье представлено 3‑летнее наблюдение пациентки 34 лет с клиническими проявлениями NMDA‑энцефалита, ассоциированного с тератомой яичника на поздней стадии заболевания, сопровождающегося повышением титра антител к NMDA‑рецепторам в сыворотке крови до 1:640. На основании детального анализа клинико‑неврологических, нейропсихологических (MMSE, МоСА, FAB, тест 10 слов А.Р. Лурия) и лабораторно‑инструментальных характеристик заболевания (титр анти‑NMDA, уровни IgG, IgМ, IgА, субпопуляционный состав лимфоцитов, электроэнцефалография (ЭЭГ), магнитно‑резонансная томография (МРТ) головного мозга, малого таза) применена схема комбинации средств 1‑й и 2‑й линий терапии. Проводилось последовательное применение 2 циклов мембранного среднеобъемного плазмафереза (25–30 % объема циркулирующей плазмы, №5 + 5) в сочетании с пульс‑терапией метилпреднизолоном 1,0 г (№4 + 3) и циклофосфамидом 1,0 г (№2 + 1) на фоне сохраняющейся тератомы яичника. Регресс симптоматики был достигнут к концу 1‑го цикла терапевтического афереза, а полное восстановление до исходного уровня когнитивных функций наступило после 2‑го цикла, при сохранении титра анти‑NMDA‑антител до 1:160. После удаления тератомы яичника уровень анти‑NMDA‑антител снизился за месяц до 1:40, а через 7 мес достиг нормальных значений (<1:10) на фоне базисной терапии метотрексатом в таблетках в дозе 12,5 мг/нед. Таким образом, рациональная комбинация и последовательность средств 1‑й и 2‑й линий терапии и терапевтического афереза с учетом патогенетических особенностей каждой фазы заболевания позволила быстро достичь полной устойчивой ремиссии у пациентки с анти‑NMDA‑энцефалитом на позднем этапе заболевания.
Бардаков С.Н., Скулябин Д.И., Мошникова А.Н., Лапин С.В., Соколов А.А., Кондратьева Е.А., Булгакова Т.В., Мануилов А.С., Захаров М.В., Бельских А.Н., Царгуш В.А., Деев Р.В. Терапевтический аферез в комплексной патогенетической терапии анти-NMDA-энцефалита, ассоциированного с тератомой яичника на позднем этапе заболевания. Нервно-мышечные болезни. 2021;11(4):34-47. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2021-11-4-34-47
Обобщен многолетний опыт авторов по оценке диагностической значимости различных показателей интратекальной продукции иммуноглобулинов и их использования в диагностике и дифференциальной диагностике воспалительных демиелинизирующих заболеваний. В диагностических критериях рассеянного склероза 2010 г. анализ цереброспинальной жидкости с оценкой интратекального иммунного ответа утратил прежнее значение, его предложено использовать для диагностики только одного варианта заболевания — первично-прогрессирующего рассеянного склероза (РС). Тем не менее клиническая востребованность и значимость соответствующих лабораторных показателей возрастает. Это связано с выявлением атипичных, стертых и субклинических форм рассеянного склероза, а также с увеличением частоты неуточненных воспалительных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы. Учитывая то, что интратекальный гуморальный иммунный ответ может иметь патогенетическое значение при РС, о чем свидетельствуют данные иммунологических исследований и успехи анти-В-клеточной терапии, необходимо его дальнейшее изучение у разных категорий больных, в том числе в связи с иммунотропной терапией.
Тотолян Н.А., Готовчиков А.А., Лапин С.В., Максимов И.В., Кодзаева А.Ю., Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Скоромец А.П., Тотолян А.А., Скоромец А.А. ИНТРАТЕКАЛЬНЫЙ СИНТЕЗ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ В ДИАГНОСТИКЕ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2012. Т. 112. № 9-2. С. 73-86.
Изучен спектр суммарных (IgG+IgM) аутоантител (АТ) к ганглиозидам периферических нервов (asialo-GM1, GM1, GM2, GD1a, GD1b, GQ1b) у 95 пациентов с синдромом Гийена-Барре (СГБ) – жителей Москвы. Острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ОВДП) диагностирована у 70 чел. (74%), ОМАН или ОМСАН – у 25 (26%). Оценена роль АТ к ганглиозидам в прогнозе течения болезни и ответа на патогенетическую терапию. АТ к ганглиозидам выявлены у 55 чел. (57,9%), чаще при ОМАН/ОМСАН (р<0,05). Как при ОВДП, так и ОМАН/ОМСАН, присутствовал весь спектр АТ. Анти-GM1 отмечены при обеих формах СГБ, с ОМАН/ОМСАН оказались ассоциированы анти-GD1b (р<0,05). Анти-GM1 коррелировали с диареей (р<0,05), анти-asialo-GM1 – с кампилобактериозом (р<0,05). Значимой корреляции между анти-GD1a и аксональными формами, диареей в анамнезе и кампилобактериозом не выявлено. Подтверждены данные об ассоциации тяжелого течения СГБ с пожилым возрастом, кампилобактериозом и аксональными формами. С недостаточным эффектом патогенетической терапии связаны форма ОМАН/ОМСАН, тяжесть течения заболевания, необходимость в искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Эти же факторы, а также пожилой возраст, ассоциированы с неблагоприятным прогнозом в виде отсутствия самостоятельной ходьбы через 6 и 12 мес. Анти-GD1a ассоциированы с тяжелым течением болезни, в т.ч. с ИВЛ. Иммунологические факторы не обладают ценностью в плане прогноза эффекта терапии. С неблагоприятным прогнозом в виде отсутствия самостоятельной ходьбы через 6 мес связаны АТ к GM1. Ведущую роль в диагностике и прогнозировании течения СГБ играют клинические и нейрофизиологические данные. Исследование аутоантител к ганглиозидам может помочь в диагностике СГБ. Возможно применение этого теста для выявления аксональной формы (анти-GD1b), прогнозирования тяжелого течения СГБ (анти-GD1a) и определения неблагоприятного полугодового прогноза на восстановление самостоятельной ходьбы (анти-GM1).
Супонева Н.А., Пирадов М.А., Никитин С.С., Тимченко О.Л., Грачева Л.А., Быкова Л.П., Лапин С.В., Федькина Ю.А., Костырева М.В., Шабалина А.В., Гришина Д.А. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ АУТОАНТИТЕЛ К ГАНГЛИОЗИДАМ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ ПРИ СИНДРОМЕ ГИЙЕНА-БАРРЕ. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2013. Т. 7. № 1. С. 4-11.
Полонский Е.Л., Скулябин Д.И., Лапин С.В., Красаков И.В., Тихомирова О.В., Назаров В.Д., Мошникова А.Н., Литвиненко И.В., Слащева И.М., Маматова Н.Т., Захарова Н.И., Соколова Н.А., Мазинг А.В., Лямина А.В., Белозерова Ю.Б. Полиморфизм аутоиммунного энцефалита // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2019. - Т. 13. - №2. - C. 79-90. doi: 10.25692/ACEN.2019.2.9
Аутоиммунная патология нервной системы относится к актуальным проблемам неврологии, поскольку развивается в молодом, трудоспособном возрасте и отличается развитием необратимой инвалидизации (Ramos-Casals M. et al., 2015).Для верификации аутоиммунного заболевания оно должно соответствовать постулатам E. Witebsky в модификации N.R. Rose, C. Bona (1993): (1) процессы неизвестной этиологии с хроническим системным и/ или тка-невым воспалением; (2) возникают у лиц с особым набором генов иммунного ответа (системы HLA); (3) большинс-тво заболеваний поддаются терапии иммуносупрессивными препаратами; (4) в крови и биологических жидкостях обнаруживаются аутореактивные клетки и аутоантитела.
Скулябин Д.И., Бардаков С.Н., Лапин С.В., Булгакова Т.В., Одинак М.М., Литвиненко И.В., Тотолян Н.А., Колчев С.А., Васильева Ю.А.ПОЛИМОРФИЗМ АУТОИММУННОГО ЭНЦЕФАЛИТА КАК РЕДКОГО НЕОТЛОЖНОГО СОСТОЯНИЯ. В сборнике: Неотложные состояния в неврологии: современные методы диагностики и лечения. Сборник статей и тезисов Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 140-летию со дня рождения Михаила Ивановича Аствацатурова. Под редакцией И.В. Литвиненко. 2017. С. 83.