Определение

Парапротеинемические полинейропатии – это полинейропатии, которые развиваются у пациентов с моноклональными гаммапатиями. Моноклональные гаммапатии (парапротеинемии, плазмоклеточные дискразии) – гетерогенная группа заболеваний и синдромов, отличительным признаком которых является пролиферация одного клона клеток В-лимфоидного ряда, ответственного за выработку парапротеина (М-белка, моноклонального протеина), который представляет собой иммуноглобулин класса IgM, IgG или IgA или фрагменты иммуноглобулина. Моноклональный Ig может обладать свойством антитела, направленного к компонентам миелина или аксолеммы.

К моноклональным гаммпатиям относятся парапротеинемические гемобластозы (см. ниже) и моноклональная гаммапатиея неопределенного значения (MGUS, МГНЗ), которая зачастую предшествует развитию этих заболеваний.

Классификация гематологических заболеваний, ассоциированных с развитием парапротеинемической полинейропатии

a) с секрецией парапротеина IgM:

• с антителами к миелин-ассоциированному гликопротеину (MAG);

• без антител к миелин-ассоциированному гликопротеину;

b) с секрецией парапротеина IgA или IgG

2) Лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ):

• множественная миелома (в т.ч. манифестная, бессимптомная / медленно текущая, олигосекреторная, остеосклеротическая);

• макроглобулинемия Вальденстрема

• злокачественная лимфома

• плазмоцитома (солитарная, экстрамедуллярная, множественные единичные)

• хронический лимфоцитарный лейкоз

• болезнь тяжелых цепей

3) POEMS синдром – паранеопластический синдром, возникающий при плазмоклеточных опухолях.

4) CANOMAD синдром – синдром хронической атактической нейропатии и офтальмоплегии с наличием М-протеина, холодовых агглютининов и дисиалозиловых антител

Нейропатия встречается у 3–14% пациентов с множественной миеломой, 30–50% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, 2–8% пациентов с В-клеточной лимфомой, 10–20% пациентов с AL-амилоидозом.

Парапротеинемия выявляется в среднем в 5-10% случаев всех полинейропатий, и в 25-30% случаев парапротеинемических демиелинизирующих полинейропатий (ПДП).

При ПДП морфологическое исследование выявляет отложения иммуноглобулинов в эндоневрии и вдоль расслоившихся ламелл миелиновой оболочки в периферических нервных волокнах. Предполагается, что отложения иммуноглобулинов вдоль стенок vasa nevrorum могут приводить к ишемии нервного волокна, а в эндоневрии способны напрямую вызывать разрушение цитоплазмы шванновских клеток. Перекрестная аутоиммунная реакция также рассматривается в качестве основного патогенетического механизма развития ПДП.

Поражение периферических нервов, проявляющееся сенсорными, сенсомоторными, моторными явлениями полинейропатии, при парапротеинемиях по частоте превосходит все другие паранеопластические поражения нервной системы.

Моноклональная гаммапатия неясного значения (МГНЗ)

МГНЗ является самой распространённой парапротеинемией, на неё приходится до двух третей всех случаев парапротеинемических заболеваний. Критериями МГНЗ являются: уровень моноклонального иммуноглобулина <30 г/л, содержание плазматических клеток в костном мозге <10%, отсутствие таких системных проявлений как анемия, гиперкальциемия, поражение костей или почечная недостаточность. Ежегодно 1-2% случаев МГНЗ трансформируются в лимфопролиферативные заболевания. Кумулятивный риск трансформации заболевания в злокачественное составил: 12% - для 10 лет, 25% -для 20 лет, 30% - для 25 лет.

Почти у трети пациентов с МГНЗ встречается невропатия. У пациентов с парапротеинемическими невропатиями, ассоциированными с МГНЗ, чаще остальных парапротеинов выявляется IgM (до 50% случаев). Парапротеины IgG и обнаруживаются значительно реже: распространенность периферической невропатии у пациентов с МГНЗ IgG составляет 5%, с IgA - 15%

Парапротеинемическая полинейропатия, ассоциированная с IgM-МГНЗ

Несмотря на то, что у некоторых пациентов с IgM МГНЗ наблюдаются клинические и электродиагностические признаки классической хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии (ХВДП), сопровождающейся двигательными и чувствительными нарушениями, у большинства пациентов выявляются либо изолированные сенсорные нарушения, либо их сочетание с дистальными парезами.

Для ПДП, ассоциированной с IgM-МГНЗ характерно:

• мышечная слабость преобладает в дистальных отделах, преимущественно в стопах;

• доминируют нарушения глубокой чувствительности с развитием выраженной сенситивной атаксии;

• постуральный тремор рук.

Приблизительно у двух третей пациентов с хронической сенсорной дистальной демиелинизирующей невропатией, ассоциированной с моноклональной IgM гаммапатией, обнаруживаются антитела к миелин-ассоциированному гликопротеину (anti-MAG). Невропатия с антителами к миелин-ассоциированному гликопротеину (anti-MAG) выделяется в отдельную форму заболевания. Эту подгруппу пациентов важно выявить и отличить от пациентов с ХВДП, так как при относительной схожести клинических проявлений они имеют разные клиническое течение заболевания и результат лечения. У пациентов с антителами к миелин-ассоциированному гликопротеину (anti-MAG) развивается сенсорная атаксия (которая в конечном итоге может привести к потере трудоспособности) в сочетании с мышечной слабостью и интенционным тремором. От 24% до 50% пациентов с невропатиями с АТ к MAG теряют трудоспособность через 10-15 лет от появления первых неврологических симптомов.

Парапротеинемическая полинейропатия, ассоциированная с IgG и IgA

У пациентов с ПДП, ассоциированной с IgG- или IgA-МГНЗ, клиническая картина аналогична хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (ХВДП) и характеризуется наличием:

• симметричного вялого тетрапареза с равномерным вовлечением дистальных и проксимальных отделов конечностей;

• нарушений поверхностной и глубокой чувствительности по полиневритическому типу (по типу "перчаток и гольфов/носков");

• сенситивной атаксии, тремора рук;

• снижением или выпадением сухожильных рефлексов.

У пациентов с IgG- или IgA-ассоциированными парапротеинемическими демиелинизирующими невропатиями отсутствуют специфические антитела, ассоциированные с демиелинизирующей невропатией.

Множественная миелома (ММ)

Один из наиболее распространённых парапротеинемических гемобластозов. Этим заболеванием обычно страдают люди пожилого возраста. Изначально у пациентов зачастую наблюдаются неспецифические симптомы: повышенная утомляемость, общая слабость, снижение веса, боли в костях и рецидивирующие инфекции. По результатам лабораторных исследований у 70% пациентов выявляется анемия и у 50% пациентов – повышенный уровень креатинина. 58% больных в качестве основной жалобы обращали внимание на боль в костях. Миелома может дебютировать с паталогических переломов. Почти у 90% пациентов в крови был обнаружен М-протеин, который чаще всего представлен IgG или IgA. Приблизительно у 20% пациентов в крови определяются только моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов. Диагноз ММ ставится на основании следующих критериев: наличие М-протеина в крови, наличие белка Бенс-Джонса в моче, более 10% плазматических клеток в пунктате костного мозга и поражение органов-мишеней, включающее гиперкальциемию, почечную недостаточность, анемию, остеолитическое поражение костей.

У значительного процента пациентов с ММ развивается периферическая невропатия, либо вследствие самого заболевания, либо вследствие воздействия химиотерапии в процессе лечения миеломы. Варианты проявления невропатий: медленно прогрессирующая симметричная сенсомоторная невропатия; сенсорная невропатия; или (редко) преимущественно моторная невропатия. По результатам электродиагностического исследования чаще всего выявляется аксональный тип поражения. Первичный амилоидоз AL-амилоидоз встречается у 30-40% пациентов с множественной миеломой и тоже может быть причиной хронической ПНП.

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ)

Редкое В-клеточное пролиферативное заболевание, характеризующееся, лимфоплазмоцитарной инфильтрацией костного мозга и моноклональной IgM гаммапатией в крови. Средний возраст выявления заболевания составляет 69 лет, и только 1% случаев заболевания приходится на возраст младше 40 лет. Диагноз МВ ставится на основании присутствия парапротеина IgM в сыворотке крови и >10% плазматических клеток в пунктате костного мозга, преимущественно в интратрабекулярных пространствах. Для заболевания характерны повышенная утомляемость, слабость и клинические проявления синдрома повышенной вязкости крови. У 20-25% пациентов наблюдается увеличение печени и селезёнки, а также лимфаденопатия.

У 20% пациентов уже в дебюте заболевания развивается периферическая невропатия, а частота развития периферической невропатии в течение всего периода заболевания составляет 47%. У пациентов с МВ обычно развивается дистальная хроническая симметричная сенсорно-моторная полиневропатия, похожая на полиневропатию при IgM-моноклональной гаммапатии неясного генеза. У 50% пациентов с невропатией выявляются антитела к MAG. По результатам электродиагностического исследования выявляются признаки демиелинизации. У пациентов без АТ к MAG наблюдаются признаки дистальной аксональной невропатии или сочетание аксональной и демиелинизирующей невропатий.

AL-амилоидоз

AL-амилоидоз обусловлен В-лимфоцитарной дискразией, характеризующейся формированием клона плазматических клеток, которые продуцируют аномальные иммуноглобулины, обладающие амилоидогенностью (легкие цепи моноклонального иммуноглобулина, чаще λ). AL-амилоидоз может быть первичным или развиваться при множественной миеломе (в 10-20% случаев), макроглобулинемии Вальденстрема, моноклональной гаммапатии неуточненного значения. При подозрении на AL-амилоидоз рекомендуется исследование свободных легких цепей в крови.

Заболевание характеризуется преимущественным поражением почек, сердца, печени и желудочно-кишечного тракта, периферической нервной системы.

У пациентов с AL-амилоидозом демиелинизирующая невропатия встречается редко. К наиболее частым проявлениям вовлечения периферической соматической нервной системы относятся сенсорно-моторная аксональная полиневропатия и карпальный туннельный синдром (КТС), как правило, возникающие спустя несколько лет после манифестации амилоидоза.

В случаях полиневропатии, встречающейся у трети пациентов, в клинической картине доминируют нарушения болевой и температурной чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей, обусловленные поражением тонких нервных волокон и сопровождающиеся парестезиями и дизестезиями. На более поздних стадиях поражаются толстые, хорошо миелинизированные нервные волокна, что проявляется нарушением глубокой чувствительности и развитием вялых дистальных парезов.

Для AL-амилоидоза характерен двусторонний КТС, встречающийся в 25% случаев. Его клинические проявления включают болевой синдром, чувствительные и двигательные нарушения в зоне иннервации срединного нерва. Также отмечаются вазомоторно-секреторно-трофические расстройства, что объясняется большим количеством вегетативных волокон в составе данного нерва. В некоторых случаях признаки туннельной невропатии возникают задолго до появления симптомов органного поражения.

При AL-амилоидозе описаны также множественная аксональная мононевропатия верхних конечностей, пояснично-крестцовая радикулопатия.

Наряду с периферической соматической невропатией у 65% пациентов с AL-амилоидозом отмечаются симптомы поражения вегетативной нервной системы: тошнота, рвота, диарея, чередующаяся с запорами; нарушение мочеиспускания, ортостатическая гипотензия и эректильная дисфункция. К наиболее частым проявлениям автономной невропатии относится ортостатическая гипотензия, выявляемая у 47% пациентов на момент установления диагноза.

В редких случаях наблюдается ассоциированная с AL-амилоидозом миопатия.

Накопление амилоида в мышцах языка приводит к макроглоссии, при этом резко нарушаются его функции – пациента беспокоят постоянные поперхивания, нечеткая речь, невозможность полностью закрыть рот. Макроглоссию считают характерным проявлением AL-типа амилоидоза.

Диагноз AL-амилоидоза можно подтвердить с помощью исследования биоптата подкожно-жировой клетчатки

POEMS-синдром

Паранеопластический синдром, возникающий при плазмоклеточных опухолях. «РОЕМS» – аббревиатура, составленная из первых букв английских слов, обозначающих его основные симптомы:

• P (polyneuropathy) – полинейропатия

• О (organomegaly) – органомегалия

• E (endocrinopathy) – эндокринопатия

• M (мonoclonal protein) – моноклональный белок

• S (skin changes) – кожные изменения

Полинейропатия имеет хроническое прогрессирующее течение с преимущественно моторными нарушениями. Типична дистальная аксональная демиелинизация. Первыми жалобами больных бывают слабость, парестезии и зябкость конечностей, затем появляются моторные нарушения. Неврологические симптомы характерны для повреждения периферических нервов, проявляющегося симметричным ослаблением сухожильных рефлексов. У 50 % больных миастения достигает тяжелой степени и лишает их способности к самообслуживанию. В дальнейшем развивается атрофия мышц и потеря веса. Миастенические нарушения дыхания редки. Сенсорные расстройства присоединяются поздно, в основном это нарушения вибрационной чувствительности и суставного чувства. Поверхностная чувствительность страдает мало.

Органомегалия. Примерно у 50% пациентов увеличены печень, селезенка, лимфатические узлы. Гепатомегалия может быть значительной и сочетаться с выраженным асцитом. Лимфаденопатия, как правило, генерализованная, в 11–24% случаев обусловлена мультицентрическим вариантом ангиофолликулярной гиперплазии лимфатических узлов (болезнь Кастлемана). Реже изменения в лимфатических узлах носят неспецифический, реактивный характер.

Эндокринопатии встречались у 84 % больных и наиболее часто проявлялись гипогонадизмом в виде снижения уровня тестостерона и повышения содержания фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ), пролактина у мужчин, расстройств полового влечения, нарушений менструального цикла у женщин. Также изменялись функции щитовидной и поджелудочной желез. Глюкокортикоидная недостаточность встречается редко. В подавляющем числе случаев наблюдается сочетанная эндокринопатия: гонадная, тиреоидная и панкреатическая.

Моноклональная плазмоклеточная пролиферация. Моноклональная секреция иммуноглобулинов имеется практически у всех пациентов. Ее особенностью является крайне низкий уровень, поэтому М-градиент при электрофорезе белков сыворотки выявляется лишь у 15–20 % пациентов. В остальных случаях для определения моноклональных иммуноглобулинов необходимы более чувствительные методы исследования, например иммунофиксация. Даже при наличии М-градиента уровень парапротеина, как правило, не превышает 20 г/л. М-протеин в сыворотке крови почти всегда представлен λ-цепью либо IgG, либо IgA. Протеинурия Бенс-Джонса встречается редко. Количество плазматических клеток по данным цитологического исследования костного мозга обычно не превышает 5%.

Изменения кожи. У 50–90 % пациентов выявляется гиперпигментация, напоминающая изменения цвета кожи при первичной надпочечниковой недостаточности. Весьма типичны изменения придатков кожи: огрубение волос, белые ногти. Симптом белых ногтей характеризуется тем, что на фоне потемнения кожи кистей отчетливо видны бледные ногтевые ложа. Гирсутизм для POEMS-синдрома не характерен. Более редки и менее специфичны плетора, акроцианоз, ангиоматоз.

Перечисленные группы признаков POEMS-синдрома не исчерпывают всей полноты клинической картины, т. к. термин «РОЕМS» был предложен только для удобства запоминания симптомов. Многие авторы описывают массивные отеки подкожной клетчатки, экссудативные плевриты и асцит под названием «синдром Crow—Fucase». Достаточно часто выявляются изменения в крови в виде тромбоцитоза или полицитемии. Иногда развиваются тромботические осложнения. Типичным является формирование остеосклеротических изменений, которые проявляются в виде аневризматических костных кист или неоссифицированных остеофибром. Встречаются сочетания остеолитических очагов с остеосклеротическими участками — так называемый «симптом мыльных пузырей». У ряда пациентов отмечается поражение легких по рестриктивному типу с проявлениями легочной гипертензии и расширением правых отделов сердца.

Гиперпродукция VEGF является ведущим звеном патогенеза РОЕМS-синдрома. Повышение уровня VEGF относится к «большим критериям» POEMS-синдрома. Определение уровня VEGF является обязательным тестом для диагностики данного заболевания и мониторинга эффективности терапии.

CANOMAD-синдром

Синдром хронической атаксической невропатии с офтальмоплегией, IgM-ассоциированной моноклональной гаммапатией, антителами к холодовым агглютининам и дисиалоганглиозидам (антитела класса M к ганглиозидам GD1b/GQ1b). Синдром CANOMAD является редким заболеванием, сходным с хроническим синдромом Фишера и имеющим электрофизиологические признаки демиелинизации и аксональных нарушений.

Название синдрома (CANOMAD) представляет собой вббревиатуру: C – chronic, A – ataxic, N – Neuropathy, O – ophthalmoplegia, M – M-protein, A – agglutination, D – disialosyl antibodies.

Лабораторная диагностика парапротеинемических демиелинизирующих полинейропатий

1) Скрининг парапротеина в сыворотке крови и моче, иммунофиксация с поливалентной сывороткой. Исследование показано пациентам с подозрением на парапротеинемию. Необходимо обращать внимание на наличие патологической моноклональной секреции, в том числе в следовых количествах, класс секретируемых иммуноглобулинов, наличие легких цепей и белка Бенс-Джонса.

2) Антитела к антигенам миелина. Исследование применяют для диагностики демиелинизирующих нейропатий. Некоторые компоненты миелина проявляют иммуногенные свойства и способны вызывать аутоиммунные реакции. В их числе – основной белок миелина (MBP), миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG), миелиновый олигодендроцитарный гликопротеин (MOG), ганглиозиды и ряд других. Присутствие таких антител в сыворотке обнаруживают у больных с рассеянным склерозом (более 50%) и другими демиелинизирующими заболеваниями ЦНС, нередко при синдроме Гийена-Барре и иных полирадикулоневритах, нейрооптикомиелите, поперечном миелите, остром диссеминированном энцефаломиелите, вторичной демиелинизации на фоне неврологических заболеваний. Метод непрямой флюоресценции на тканевых препаратах позволяет выявить присутствие основных разновидностей антител к миелину (без их идентификации). Результат исследования следует рассматривать в совокупности с данными комплексного обследования пациента, тест не обладает высокой специфичностью.

3) Антитела к миелин-ассоциированному гликопротеину (MAG). Рекомендуется проведение исследования крови на наличие АТ к MAG всем пациентам с ПДН, ассоциированной с IgM-МГНЗ или с макроглобулинемией Вальденстрёма с целью уточнения диагноза. Миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG) принадлежит к молекулам клеточной адгезии и экспрессируется на олигодендроглиоцитах и шванновских клетках. Он является медиатором взаимодействий олигодендроглиоцитов между собой и с нейронами. MAG располагается во внешнем слое миелиновой оболочки, поэтому к нему могут вырабатываться аутоантитела. Определение уровня АТ к MAG важно в связи с разными терапевтическими подходами при ПДН, ассоциированной с IgM-МГНЗ, в зависимости от наличия или отсутствия АТ к MAG. Данные аутоантитела также обнаруживаются у пациентов с рассеянным склерозом и могут быть связаны с прогрессированием этого заболевания.

При отсутствии АТ к MAG пациентам с ПДН, ассоциированной с IgM-МГНЗ, с целью уточнения диагноза рекомендуется исследование крови на антитела к ганглиозидам периферических нервов и SGPG. Наличие IgM антител к ганглиозидам GQ1b, GM1, GD1a и GD1b, SGPG при ПДН увеличивает патогенетическую связь между парапротеинемией и полинейропатией.

4) Антитела класса IgM к сульфат-3-глюкуронил параглобозиду. Сульфат-3 глюкуронил параглобозид (SGPG) является основной антигенной мишенью при парапротеинемических демиелинизирующих полинейропатиях, ассоциированных с гиперпродукцией IgM. Предполагается, что SGPG вовлечен в адгезию и межклеточные взаимодействия. Моноклональные и поликлональные антитела пациентов с нейропатией реагируют с SGPG и MAG, который имеет те же самые эпитопы в углеводной части молекулы. Существуют значительные различия среди пациентов по аффинности антител к различным гликоконъюгатам. В то время как MAG ограничен периаксональными мембранами шванновских-клеток, SGPG имеет более широкое распространение, присутствуя как в шванновских-клетках и мембранах нейронов, в том числе миелиновой оболочке и аксолемме, так и в эндотелиальных клетках нервных волокон. В отличие от MAG, который присутствует как в периферической нервной системе, так и в центральной нервной системе, SGPG обнаруживается исключительно в периферических нервах.

Относительные различия среди пациентов по реактивности антител с этими гликоконъюгатами в качестве антигенов-мишеней могут вносить свой вклад в клиническую гетерогенность, наблюдаемую для периферической нейропатии.
Анти-SGPG антитела имеют более широкий спектр, чем анти-MAG антитела - у некоторых пациентов, которые являются анти-SGPG положительными, анти-MAG антитела не обнаруживаются. Таким образом, пациенты должны быть обследованы на наличие обоих типов антител: в дополнение к анти-MAG определение анти-SGPG повышает шансы выявить аутоанитела при нейропатии.
Интересно, что при типичной сенсорной демиелинизирующей нейропатии имеются анти-MAG и анти-SGPG антитела, в то время как при аксональной нейропатии, часто преимущественно моторного типа, представлены только моноклональные IgM анти-SGPG.

Поскольку в образцах, положительных на АТ против MAG, почти всегда распознает гликолипид SGPG, в некоторых лабораториях анализ проводился с использованием SGPG в качестве антигена вместо человеческого MAG. Однако предпочтительнее использовать MAG вместо SGPG, поскольку антитела IgM связываются с MAG в 10–100 раз сильнее, чем с SGPG; следовательно, низкоаффинные антитела против MAG могут быть пропущены, если в качестве антигена используется SGPG.

В целом, при IgM-ПДП более чем в 50% случаев распознаются MAG и SGPG, а 75% оставшихся случаев распознают ганглиозидные антигены, что указывает на то, что кислые гликолипиды являются наиболее распространенными антигенными эпитопами при иммуноопосредованных нейропатях.

5) Антитела к ганглиозидам. Ганглиозиды – это гликофосфолипиды, содержащие остаток сиаловой кислоты. Они встречаются в мембране многих клеток, но особенно высоко их содержание в нейронах. Они необходимы для роста и дифференцировки клеток, передачи нервного импульса, осуществления иммунных реакций. Некоторые неврологические заболевания сопровождаются выработкой аутоантител к ганглиозидам. Аутоантитела к ганглиозидам обнаруживаются у 60 % пациентов с синдромом Гийена – Барре. Также они обнаруживаются при других острых и хронических полинейропатиях.

Антиген	Заболевания
GM1	Классический синдром Гийена Барре (AIDP); Другие острые полирадикулоневриты (AMAN, AMSAN); Мультифокальная моторная нейропатия с блоком проведения; Моторная нейропатия с моноклональным компонентом;
GM2, GM3, GM4	Синдром Гийена-Барре после инфекции ЦМВ; Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия и другие родственные хронические полинейропатии;
GD1a	Острые полирадикулоневриты (AMAN, AMSAN); Редко другие острые и хронические полинейропатии Синдром Гийена-Барре со слабостью плечевых, шейных и орофарингеальных мышц;
GD1b	Атаксия при синдроме Гийена-Барре; Моторная нейропатия с моноклональным компонентом; Синдром CANOMAD (хроническая атактическая нейропатия, офтальмоплегия, моноклональный компонент IgM, холодовые агглютинины)
GD2, GD3	Синдром CANOMAD (хроническая атактическая нейропатия, офтальмоплегия, моноклональный компонент IgM, холодовые агглютинины)
GT1a	Атаксия при синдроме Гийена-Барре; Синдром Миллера-Фишера; Энцефалит Бикерстафа (сочетание атаксии, офтальмоплегии, стволовые нарушения); Синдром Гийена-Барре со слабостью плечевых, шейных и орофарингеальных мышц;
GT1b	Синдром CANOMAD (хроническая атактическая нейропатия, офтальмоплегия, моноклональный компонент IgM, холодовые агглютинины)
GQ1b	Синдром Миллера-Фишера; Синдром CANOMAD (хроническая атактическая нейропатия, офтальмоплегия, моноклональный компонент IgM, холодовые агглютинины)    Атаксия и офтальмоплегия при синдроме Гийена-Барре; Синдром Гийена-Барре со слабостью плечевых, шейных и орофарингеальных мышц; Энцефалит Бикерстафа (сочетание атаксии, офтальмоплегии, стволовые нарушения);
Сульфатиды	Редко отмечаются при хронической воспалительная демиелинизирующей полинейропатии

6) Концентрация VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) в сыворотке крови. Рекомендуется исследование крови на уровень VEGF пациентам с ПДН при подозрении на POEMS-синдром c целью уточнения диагноза

Оценка причинно-следственной связи между парапротеинемией и хронической полинейропатией

При обследовании рекомендуется оценивать причинно-следственную связь между парапротеинемией и хронической полинейропатией пациентам с ХВДП при выявлении моноклональной секреции с целью уточнения диагноза [1]:

Высокая значимость связи в случае, если имеется моноклональная секреция IgM (при МГНЗ или макроглобулинемии Вальденстрема) в сочетании с высокими титрами АТ к МАГ или АТ к GQ1b или с морфологическими изменениями: при электронной микроскопии нерва выявляются депозиты IgM или комплемента в миелине или расширен наружный слой миелина

Умеренная значимость связи в случае, если имеется секреция IgM (при МГНЗ или макроглобулинемии Вальденстрема) в сочетании с высокими титрами IgM антител к ганглиозидам (GM1, GD1a, GD1b, GM2, сульфатиды и т.д.) и медленно прогрессирующая преимущественно дистальная симметричная сенсорная нейропатия или имеется секреция IgG- или IgA- парапротеина и соответствующие морфологические изменения: при электронной микроскопии нерва выявляются депозиты IgA или IgG, или комплемента в миелине, или расширен наружный слой миелина

"Сомнительная" связь, если имеется любое из следующих условий у пациента с МГНЗ без АТ-МАГ (при этом диагноз может быть сформулирован как "ХВДП, ассоциированная с парапротеинемией): время развития ПНП <6 месяцев рецидивирующее или неуклонно прогрессирующее течение вовлечены черепные нервы (кроме CANOMAD) присутствует асимметрия неврологических нарушений неврологическим нарушениям предшествует инфекция низкий сенсорный потенциал срединного нерва/нормальные параметры исследования икроножного нерва имеется секреция IgG- или IgA- парапротеина без проведения морфологического исследования