Исследование таргетной панели генов для диагностики наследственных кардиомиопатий методом секвенирования следующего поколения (NGS)

Кардиомиопатия (КМП) – патология миокарда, при которой происходят его структурные или функциональные нарушения, не обусловленные ишемической болезнью сердца, гипертензией, клапанными пороками и врожденными заболеваниями сердца.

Согласно рекомендациям ESC 2023, выделяют следующие типы КМП:

• гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП)

• дилатационная кардиомиопатия (ДКМП)

• недилатационная кардиомиопатия левого желудочка (НДКЛЖ, non-dilated left ventricular cardiomyopathy)

• аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ)

• рестриктивная кардиомиопатия (РКМП)

• неклассифицируемые кардиомиопатии: некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ), стресс-индуцированная кардиомиопатия (такоцубо).

В отдельную группу выделяют вторичные синдромальные и метаболические КМП, их необходимо исключать в ходе дифференциальной диагностики первичных состояний. КМП могут быть наследственными (семейными) или спорадическими. Семейные формы КМП могут иметь различные типы наследования (преимущественно аутосомно-доминантный, однако описаны также аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный типы). КМП характеризуются выраженной генетической и аллельной гетерогенностью, то есть различные патогенные варианты в разных генах могут приводить к формированию сходных фенотипов. Может наблюдаться неполная и связанная с возрастом пенетрантность и вариабельная экспрессивность, то есть не у всех людей, являющихся носителями патогенного варианта, проявляется заболевание, а среди тех, у кого оно проявляется, наблюдается значительная вариабельность в отношении возраста дебюта и тяжести заболевания. Эта вариабельность может быть обусловлена разнообразием патогенных вариантов, вкладом негенетических факторов (например, гипертония при ГКМП или занятия спортом при АДПЖ), и влияние дополнительных генетических факторов, которые могут усиливать или ослаблять влияние основного патогенного варианта на фенотип. Необходимость широкого анализа экзонных последовательностей множества генов требует использования массового параллельного секвенирования (секвенирование нового поколения т.е. NGS).

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – это преимущественно генетически обусловленное заболевание, характеризующееся гипертрофией миокарда левого (1,5 см и более у взрослых) и/или реже правого желудочка, чаще асимметричного характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МПЖ), фиброзом и феноменом «disarray», которая не может объясняться исключительно повышением нагрузки давлением и возникающее при отсутствии других потенциально причинных системных, синдромных или метаболических заболеваний. ГКМП является наиболее распространенным генетическим заболеванием сердца, частота встречаемости которого среди взрослого населения составляет примерно 1:500. Около 60% пациентов имеют отягощенный семейный анамнез – у них есть хотя бы один родственник с диагностированной КМП. В семейных случаях у 70-75% пробандов в родословной прослеживается аутосомно-доминантный тип наследования, на долю аутосомно-рецессивных и сцепленным с полом форм приходится около 15% случаев.

ГКМП является заболеванием c выраженной анатомической, клинической и генетической гетерогенностью. Может манифестировать в любом возрасте, средний возраст манифестации составляет около 40 лет. Дебют ГКМП в детском и подростковом возрасте, а также у молодых лиц часто ассоциирован с семейной формой заболевания и более тяжелым течением.

Приблизительно в половине случаев ГКМП развивается в результате наличия патогенных и вероятно патогенных вариантов в генах, кодирующих саркомерные белки кардиомиоцитов. Большая часть известных патогенных вариантов локализована в генах, кодирующих белки толстых (MYH7, MYBPC3) и тонких (TPM1, TNNT2, TNNI3, MYL2, MYL3, ACTC1) миофиламентов саркомера. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, поиск патогенных вариантов в данных 8 генах с доказанной патогенетической ролью в развитии ГКМП позволяет выявить причинные генетические варианты у 60-85% первичных пациентов (в 30% спорадических и 60% семейных случаев). Также возможно тестирование на наличие патогенных вариантов в генах CSRP3, TNNC1, JPH2, которые также входят в рекомендации EHRA/HRS/APHRS/LAHRS. У части пациентов (5-7%) заболевание может развиваться на фоне носительства нескольких (2, 3) патогенных и вероятно-патогенных вариантов. В этом случае заболевание характеризуется более ранним дебютом (часто в детском возрасте), большей степенью гипертрофии МЖП и более высоким риском развития синдрома внезапной сердечной смерти (ВСС). ВСС при ГКМП возможна и при отсутствии значимой ГЛЖ, подобные случаи наиболее часто ассоциированы с патогенными вариантами в гене тропонина Т (TNNT2).

ГКМП – это диагноз исключения: при постановке диагноза должны быть исключены фенокопии, вторичные и специфические причины ГЛЖ и ГПЖ. Фенокопия ГКМП – заболевание, фенотипически похожее на ГКМП по данным рутинных методов исследования (ЭКГ, ЭХОКГ), но отличающееся иным этиопатогенезом и возможностью этиопатогенетической терапии для отдельных нозологий. Т.е. все «фенокопии» (термин чаще используемый у взрослых пациентов) и синдромные ГКМП (термин чаще используемый у пациентов детского возраста) определяются как «ГКМП, имеющие специфическую причину» (ранее назывались «вторичными ГКМП»).  К фенокопиям ГКМП относят амилоидоз (транстиретиновый амилоидоз и AL-амилоидоз), саркоидоз, гемохроматоз, болезни накопления (б. Андерсона-Фабри, б. Помпе, б. Данона, синдром PRKAG2), нейромышечные заболевания (атаксия Фридрейха), митохондриальные болезни (MELAS, MERFF), RASопатии (синдром Нунан и синдром LEOPARD).

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) является этиологически гетерогенным заболеванием миокарда, которое определяется дилатацией левого желудочка (ЛЖ) или бивентрикулярной дилатацией с систолической дисфункцией миокарда при отсутствии факторов гемодинамической перегрузки (гипертензия, клапанные пороки, врожденные аномалии сердца) или коронарной патологии (ИБС). Дилатация и дисфункция правого желудочка могут иметь место, но не являются необходимыми для постановки диагноза. Когда дилатация или нарушения сократимости ограничены правым желудочком или преобладают в нём, следует исключить у пациента АКПЖ. Частота случаев ДКМП в клинической практике может достигать 1:250-500. Более 100 генов ассоциированы с развитием ДКМП. Патогенные варианты могут быть идентифицированы в 30-40% случаев ДКМП. Для семейной формы ДКМП характерно аутосомно-доминантное или аутосомно-рецессивное наследование в 90% случаев, X-сцепленный и митохондриальный типы наследования – в остальных случая. Негенетические причины ДКМП включают перенесённый миокардит, токсические воздействия (алкоголь, кокаин, амфетамины, экстази, кобальт), прием анаболических стероидов, эндокринные заболевания, дефицит витаминов и микроэлементов (витамин B1, селен, цинк, медь, карнитин), беременность (перипартальная кардиомиопатия), аутоиммунные заболевания, сопровождающиеся появлением антимиокардиальных антител (тест 01.02.15.170), приём ряда лекарственных препаратов. Наличие патогенных вариантов в генах, ответственных за развитие ДКМП, зачастую повышает восприимчивость к факторам внешней среды, способствующим развитию ДКМП. При всех случаях ДКМП целесообразно рассмотреть другие причины поражения миокарда. Сложные взаимодействия между генетическими и негенетическими факторами оказывают влияние на тяжесть сердечной недостаточности, прогноз ДКМП и осложнения, включающие жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма и проводимости, тромбоэмболические эпизоды и необходимость трансплантации сердца.

Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, при ДКМП показано выявление патогенных вариантов в генах с доказанной патогенетической ролью (BAG3, DES, FLNC, LMNA, MYH7, PLN, RBM20, SCN5A, TNNC1, TNNT2, TTN, DSP) и с вероятной патогенетической ролью (ACTC1, ACTN2, JPH2, NEXN, TNNI3,TPM1, VCL).

Патогенные варианты в гене титина (TTN) являются одними из наиболее распространенных генетических причин ДКМП и составляют около 25% семейных и до 18% спорадических случаев. Важно отметить, что укорачивающие варианты TTN ассоциированы с высоким риском желудочковых аритмий, с развитием интерстициального фиброза и выраженными изменениями митохондриальной функции кардиомиоцитов, что приводит к необходимости в трансплантация сердца в возрасте до 40 лет. Анализ проведенных исследований подтверждает крайнюю важность использования генетической информации при оценке риска ВСС и тщательной стратификации аритмогенного риска у пациентов с ДКМП.

В результате изучения аритмогенных фенотипов ДКМП наиболее злокачественными были признаны патогенные варианты в генах LMNA, FLNC (укорачивающие варианты), DES, RBM20, PLN, DSP, TMEM43. Важно отметить, что желудочковые аритмии могут предшествовать систолической дисфункции, повышая риск ВСС независимо от степени снижения сократительной функции ЛЖ. Патогенные варианты в гене LMNA связаны с высоким риском развития злокачественных желудочковых тахиаритмий (ЖТА) независимо от тяжести систолической дисфункции и дилатации ЛЖ. При исследовании носителей укорачивающих вариантов гена филамина C (FLNC) выявлены перекрестные фенотипы дилатационной и аритмогенной кардиомиопатии (с преимущественным поражением ЛЖ), которые часто осложнялись ВСС, что определяет необходимость превентивной установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). Патогенные варианты в гене RBM20 являются причиной развития семейной ДКМП с частотой 2-3%. Фенотип носителей патогенных вариантов в гене RBM20 отличается более частым развитием фибрилляции предсердий и прогрессирующей сердечной недостаточностью.

Важно отметить, что ДКМП может быть обусловлена и патогенными вариантами в генах, кодирующих или модулирующих ионные каналы (PLN, RYR2 и SCN5A). Патогенные варианты вызывают дисфункцию натриевых, кальциевых и калиевых каналов, что поддерживает альтернативный механизм развития дилатации, вызванной, прежде всего, нарушением электрической функции кардиомиоцитов, а не их структурным дефектом. В частности, миссенс-мутации в гене SCN5A, которые чаще связаны с синдромами Бругада и удлиненного интервала QT, в случаях семейной формы ДКМП значительно повышают риск развития аритмий и нарушения проводимости.

Согласно рекомендациям ESC, пациенты с ДКМП, несущие патогенные варианты в генах высокого риска (LMNA, TMEM43, DSP, RBM20, PLN, укорачивающие варианты FLNC), имеют высокий риск ВСС. В данной группе установку ИКД в качестве первичной профилактики следует рассматривать при пороговых значениях ФВЛЖ > 35%, особенно при наличии дополнительных факторов риска. Для некоторых генотипов высокого риска (например, LMNA, вариант PLN p.Arg14del) разработаны специфичные для данного гена шкалы оценки риска, которые учитывают как генотип, так и дополнительные фенотипические особенности. В рекомендациях EHRA/HRS/APHRS/LAHRS указана установка ИКД при выявлении патогенных вариантов в генах LMNA, FLNC (укорачивающий вариант), DES, RBM20, PLN. У пациентов с патогенными вариантами в генах LMNA, RBM20, DSP высокий риск стать кандидатом для трансплантации сердца.

Недилатационная кардиомиопатия левого желудочка (НДКЛЖ, non-dilated left ventricular cardiomyopathy). Термин НДКЛЖ впервые введён в рекомендациях ESC 2023 г. Ранее для обозначения данного заболевания использовался термин «гипокинетическая недилатационная кардиомиопатия». Фенотип НДКЛЖ предполагает 1) наличие неишемических рубцов ЛЖ или жирового замещения ткани ЛЖ без дилатации ЛЖ, независимо от наличия нарушений общей или локальной сократимости ЛЖ или 2) наличие общей гипокинезии ЛЖ без рубцов миокарда. Данное состояние не вызвано гипертензией, патологией клапанного аппарата сердца или ИБС. Фенотип НДКЛЖ включает пациентов, у которых ранее был диагностирована ДКМП без дилатации ЛЖ, аритмогенная кардиомиопатия левого желудочка, леводоминантная АКПЖ или аритмогенная ДКМП. К развитию НДКЛЖ приводит наличие патогенных вариантов в генах DSP, FLNC (укорачивающие варианты), DES, LMNA, PLN, однако данная патология «пересекается» с ДКМП и АКПЖ в плане генетических причин. Наличие патогенных вариантов в гене десмоплакина (DSP) ассоциировано с особой формой КМП с высокой распространенностью фиброза ЛЖ и эпизодов миокардита. Генетическое тестирование рекомендовано всем пациентам с НДКЛЖ. Рекомендации по установке ИКД аналогичны рекомендациям для ДКМП, изложенным выше.

Аритмогенная кардиомиопатия / дисплазия правого желудочка (АКПЖ/АДПЖ) или аритмогенная кардиомиопатия (АКМП) - заболевание с поражением сердечной мышцы, прогрессирующим замещением миокарда правого желудочка (ПЖ) жировой и соединительной тканью, первоначально с типичным локальным, а позже с глобальным поражением ПЖ, а в ряде случаев – ЛЖ и МЖП. Оно клинически манифестирует нарушениями ритма сердца в виде желудочковой экстрасистолии и правожелудочковой тахикардии с высоким риском ВСС у лиц молодого возраста и спортсменов. Такие подтипы заболевания, как аритмогенная левожелудочковая кардиомиопатия (АЛЖК) и бивентрикулярная аритмогенная кардиомиопатия, первоначально рассматривались как атипичные формы заболевания. Однако в последние годы накопилось множество данных, свидетельствующих о фенотипическом и генетическом «перекрытии» или «пересечении» подтипов АПЖК, АЛЖК и аритмогенной дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). АКПЖ является причиной 17-20% ВСС у молодых лиц и причиной 20-35% ВСС у спортсменов. Вероятная распространенность АДПЖ составляет около 1:2000-1:5000.

В 2019 г. эксперты двенадцати международных кардиологических ассоциаций во главе с рабочей группой Общества сердечного ритма (HRS) предложили обновленные рекомендации по диагностике, стратификации риска и лечению аритмогенной кардиомиопатии. В документе HRS консенсуса принят общий термин «аритмогенная кардиомиопатия» (АКМП) для обозначения спектра аритмогенных генетических заболеваний с вовлечением одного или обоих желудочков. Эксперты HRS предложили три основных фенотипа АКМП: 1) с преобладающим поражением ПЖ и незначительным или отсутствующим вовлечением ЛЖ (классический тип АПЖК); 2) бивентрикулярный тип при поражении обоих желудочков; 3) лево-доминантный тип с преобладающим поражением ЛЖ и легким или отсутствующим вовлечением ПЖ (АЛЖК). Генетическая причина заболевания выявляется у 60% пациентов с АКМП. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, при АКМП показано выявление патогенных вариантов в генах PKP2, DSP, DSG2, DSC2, JUP, TMEM43, PLN, FLNC, DES, LMNA. Наиболее распространёнными являются патогенные варианты в генах PKP2 (10-45%) и DSP (10-15%).

Для различных подтипов АКМП описаны различные генетические ассоциации. Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия (АПЖК) ассоциирована с патогенными вариантами в генах PKP2, JUP, DSG2, DSC2, DSP, SCN5A, RYR2. Бивентрикулярная АКМП ассоциирована с патогенными вариантами в гене PLN. Аритмогенная левожелудочковая (леводоминантная) кардиомиопатия (АЛЖК) ассоциирована с патогенными вариантами в генах SCN5A, LMNA, TTN, PLN, FLNC, RBM20, DES, LDB3, TMEM43, DSP, BAG3, KCNQ1, KCNH2, NKX2-5, ACTN2, а также митохондриальной патологией. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, превентивная установка ИКД при АКМП показана при выявлении патогенных вариантов в генах FLNC (укорачивающие варианты), DSP, LMNA, DES, PLN при наличии сниженной систолической функции ЛЖ.

Рестриктивная кардиомиопатия (РКМП) – это первичное или вторичное поражение сердца, при котором ведущим механизмом развития является нарушение диастолической функции желудочков, повышенная жесткость миокарда и уменьшением наполнения желудочков. РКМП часто рассматривается не как самостоятельное заболевание, а, скорее, как описательно-морфологический термин, характеризующий множество возможных патологических состояний с поражением миокарда в качестве ведущего или одного из симптомов. РКМП является самым редким видом кардиомиопатии (КМП) и составляет приблизительно 5% случаев из всех типов КМП. С учетом этиологической гетерогенности РКМП, установление конкретных причин рестриктивных изменений является сложной клинической задачей. В основном, диагностика осуществляется “методом исключения” многочисленных клинических состояний, приводящих к рестриктивному кардиальному фенотипу.

Рестриктивный фенотип может присутствовать на протяжении всего заболевания или только на начальной стадии (с эволюцией в сторону гипокинетико-дилатационной фазы). Рестриктивная физиология может также возникать у пациентов с конечной стадией гипертрофической и дилатационной кардиомиопатии; предпочтительные термины в этом случае — гипертрофическая / дилатационная кардиомиопатия с рестриктивной физиологией. Для семейных форм РКМП характерно аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное, X-сцепленное и митхондриальное наследование. Гены, патогенные варианты в которых приводят к развитию РКМП – это гены цитоскелета и саркомера (MYH7, TNNI3, TNNT2, ACTC1, FLNC, TTN), что свидетельствует об общих этиологических генетических причинах РКМП, ДКМП и ГКМП.

В плане дифференциальной диагностики следует иметь ввиду, что РКМП может быть одним из проявлений болезней накопления и инфильтративных заболеваний, например, болезни Гоше, болезни Фабри, гемохроматоза, болезни Помпе, болезни Неймана-Пика, а также частью наследственного кардио-фациального синдрома Нунана или генетически обусловленных форм амилоидоза. Приобретенные РКМП могут являться проявлением склеродермии / системного склероза (тест 01.02.15.535), возникать вследствие амилоидного поражения сердца на фоне моноклональной гаммапатии или миеломной болезни, карциноида, саркоидоза, а также носить токсический характер или возникать вследствие радиационного поражения. Редкими причинами приобретенной РКМП являются поражения эндокарда, связанные с гиперэозинофильным синдромом или токсическим воздействием лекарственных препаратов (бусульфан, серотонин). 

Даже при возможности молекулярно-генетического исследования, при обнаружении рестриктивного феннотипа по данным ЭхоКГ сначала должны быть исключены все известные причины, в первую очередь – констриктивный перикардит, а также диффузные заболевания соединительной ткани и первичный AL-амилоидоз (тест 01.02.15.341). Отдельно стоит отметить наличие патогенных вариантов в гене TTR (входит в данную панель) приводящих к развитию транстиретинового амилоидоза с преимущественным поражением сердца по типу РКМП, при этом состоянии доступна таргетная терапия. Также причиной РКМП может быть наследственный гемохроматоз (тест 01.02.15.1605), редко - саркоидоз (тест 01.02.15.370).

Некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ) или некомпактная кардиомиопатия левого желудочка (НКМП) – это генетически гетерогенная первичная кардиомиопатия, характеризующаяся наличием в миокарде левого желудочка двух слоев: обычного и некомпактного («губчатого») с низкой сократительной активностью, а также повышенной трабекулярностью и глубокими межтрабекулярными углублениями миокарда, сообщающимися с полостью левого желудочка. Некомпактность миокарда ЛЖ может возникать изолированно или в сочетании с врожденными пороками сердца, генетическими синдромами и нейромышечными заболеваниями. В большинстве случаев при этом состоянии поражается ЛЖ. Вовлечение в процесс обоих желудочков – редкое явление. Еще реже встречается изолированный некомпактный миокард ПЖ. Вопрос об изолированном поражении ПЖ при НКМП до сих пор остается дискуссионным, поскольку нормальный вариант повышенной трабекулярности ПЖ сложно отличить от патологического некомпактного миокарда. Многие авторы оспаривают существование такой формы кардиомиопатии. Отмечается важность дифференциальной диагностики НМПЖ и АДПЖ, при которой также возникает повышенная трабекулярность ПЖ.

Большинство исследователей расценивают НМЛЖ как врожденное состояние, возникающее во время эмбриогенеза. Значительная трабекуляция — нормальная характеристика миокарда во внутриутробном периоде. Наличие «губчатого» миокарда у взрослых считают результатом недостаточного обратного развития трабекул. Однако некоторые исследователи полагают, что существует возможность его формирования и в постнатальном периоде. Распространенность заболевания колеблется в пределах 3-30 случаев на 100 000 человек.

Описаны как изолированная форма НМЛЖ, так и его сочетание с другой патологией, прежде всего с различными формами кардиомиопатий: ДКМП, ГКМП, РКМП и АКПЖ, а также с врожденными пороками сердца. Особой формой НМЛЖ является митохондриальная кардиомиопатия. До сих пор нет однозначного ответа, является ли некомпактный миокард ЛЖ самостоятельной патологией, специфической формой ГКМП или ДКМП или же вторичным фенотипом за счет неадекватного ремоделирования, инициируемого патогенными вариантами, вызывающими заболевание.

Семейный/генетический анамнез КМП, сопутствующая нейромышечная патология, аномальная ЭКГ, а также наличие аритмии или нарушения проводимости, сократительной/систолической или диастолической дисфункции, СН или предшествующих тромбоэмболических осложнений являются основными клиническими диагностическими критериями, поддерживающими диагноз. НМЛЖ имеет, в основном, аутосомно-доминантный тип наследования, однако встречается также аутосомно-рецессивное, Х-сцепленное и митохондриальное наследование этого заболевания. К настоящему времени известно не менее 80 генов, в которых обнаруживаются патогенные варианты при НМЛЖ, при этом большинство из этих генов ассоциированы преимущественно с развитием других кардиомиопатий. Гены, ассоциированные с некомпактным миокардом ЛЖ: MHY7, MYBPC3, TTN, ACTC1, RYR2, PRDM16, LBD3, TBX5, NKX2-5, HCN4, TAZ и ряд других.

Наиболее часто в патогенезе НКМП задействованы гены, кодирующие белки саркомера – MYH7, MYBPC3, и TTN (17–41% всех случаев). Также могут быть задействованы гены, ассоциированные с клиническими синдромами: LDB3 (ДКМП и миопатия), TBX5 (синдром Холт-Орама), NKX2-5 (ассоциированы с нарушениями проводимости), TAZ (синдром Барта).

Развитие КМП на фоне вторичных факторов: некоторые формы кардиомиопатий, которые ранее считались вторичными по отношению к внешним факторам, имеют предрасполагающие генетические факторы. Наличие усеченных вариантов гена TTN (TTNtv) предрасполагают к развитию алкогольной кардиомиопатии со снижением ФВЛЖ у пациентов с ДКМП, злоупотребляющих алкоголем. Кроме того, TTNtv (и возможно другие гены) предрасполагают к развитию КМП после противоопухолевой терапии. В 15% случаев перипартальной кардиомиопатии была выявлена связь с укороченными вариантами восьми различных генов, среди них в 2/3 случаев встречался TTNtv, а также DSP (1%), FLNC (1%), и BAG3 (0.2%). Патогенные варианты в генах, приводящих развитию ДКМП, НДКЛЖ, АКМП выявляются у 8–22% взрослых и детей с острым миокардитом. У пациентов с патогенными вариантами в генах десмомом отмечалась более высокая частота рецидивов миокардита и желудочковой аритмии.

Целесообразность генетического тестирования на кардиомиопатии пациентов и их родственников

Необходимо отметить, что среди всех кардиомиопатий доля случаев с убедительно доказанной генетической причиной не столь высока (∼40% для ГКМП, ∼30% для ДКМП, ∼60% для АКМП, до 60% при РКМП). Принимая во внимание этот факт, в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2023 г. сформулированы тезисы «целесообразность генетического тестирования при кардиомиопатиях».

Для пациентов:

Постановка диагноза. Диагноз кардиомиопатии устанавливается на основании морфологического фенотипа по ЭХОКГ или МРТ сердца. Молекулярно-генетическая диагностика может быть полезна в пограничных случаях. Также она позволяет выявить генокопии (наследственные заболевания, которые имитируют КМП).

Прогностическая значимость. В настоящее время выявлен ряд патогенных вариантов, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом. Например, при выявлении патогенных вариантов в гене LMNA при ДКМП прогноз определяется как неблагоприятный и показана установка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора.

Выбор методов лечения. Помимо установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора, для определённых молекулярных подтипов КМП ведётся разработка специальных методов лечения (находятся на доклинической стадии / стадии клинических исследований).

Репродуктивное консультирование. Молекулярно-генетическая диагностика даёт информацию о типе наследования и вероятности передачи заболевания последующими поколениям. Если в семье уже есть больной ребёнок с КМП, генетическая диагностика позволяет оценить риск развития заболевания у сиблингов, позволяет проводить пренатальную и преимаплантационную диагностику.

Для родственников:

Поскольку для кардиомиопатий характерна неполная и связанная с возрастом пенетрантность и вариабельная экспрессивность, при клиническом обследовании довольно трудно выявить родственников, у которых есть достоверно высокий риск развития заболевания. Однократное обследование не всегда позволяет сделать однозначный вывод, как правило, требуется долгосрочное наблюдение и регулярное обследование. Молекулярно-генетическое тестирование в ряде случаев позволяет избежать повторных обследований. Если родственник не является носителем патогенного варианта, ответственного за развитие КМП в семье, он может больше не проходить регулярного обследования для выявления / исключения КМП. Напротив, при выявлении у родственника патогенного варианта показано регулярное обследование и, возможно, – раннее начало лечения.

Целесообразность сочетанного выявления кардиомиопатий и нарушений ритма / проводимости

Следует отметить, что патогенные варианты в одном и том же гене нередко могут приводить как к нарушениям ритма и проводимости, так и к структурной патологии сердца, включая кардиомиопатии и врожденные пороки сердца. В исследовании Dellefave-Castillo L.M. et al. было показано, что комбинированное генетическое тестирование пациентов с подозрением на наследственные кардиомиопатии или аритмии повышает эффективность диагностики, поскольку позволяет выявить дополнительные случаи, которые при тестировании только на конкретное заболевания были бы пропущены. Авторы продемонстрировали, что если бы тестирование было ограничено конкретным подтипом заболевания, 10,9% положительных случаев были бы пропущены. Также было отмечено, что у 3,9% пациентов с положительным результатом изначально была диагностирована аритмия, но в итоге подтвердилась кардиомиопатия (или наоборот).

Тест 01.02.05.910. Исследование таргетной панели генов для диагностики наследственных аритмогенных заболеваний сердца методом секвенирования следующего поколения (NGS)