- Обследование пациентов с доказанной по данным ЭХОКГ или МРТ/КТ сердца кардиомиопатией с целью уточнения диагноза, особенно в сомнительных и пограничных случаях
- Выявление пациентов с высоким риском развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти с целью определения показаний для превентивной установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора
- Обследование родственников пациентов с кардиомиопатиями (каскадный скрининг)
Кардиомиопатия (КМП) – патология миокарда, при которой происходят его структурные, электрофизиологические и функциональные нарушения, не обусловленные ишемической болезнью сердца, гипертензией, клапанными пороками и врожденными заболеваниями сердца.
Согласно рекомендациям ESC 2023 [2], выделяют следующие типы КМП:
-
гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП)
-
дилатационная кардиомиопатия (ДКМП)
- аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ)
-
рестриктивная кардиомиопатия (РКМП)
-
недилатационная кардиомиопатия левого желудочка (НДКЛЖ, non-dilated left ventricular cardiomyopathy)
-
неклассифицируемые кардиомиопатии: некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ), стресс-индуцированная кардиомиопатия (такоцубо).
КМП принять делить на первичные, при которых в патологический процесс вовлекается только сердечная мышца, и синдромальные КМП (фенокопии), когда КМП является только частью синдрома. Данный тест направлен на диагностику первичных форм КМП.
КМП могут быть наследственными и спорадическими. Также нередкой ситуацией является наличие у пациента семейного анамнеза КМП при отсутствии выявленных патогенных вариантов в генах, ассоциированных с КМП. На сегодняшний день одним из объяснений данного феномена называют полигенную форму наследование КМП.
Семейные формы КМП могут иметь различные типы наследования. Преимущественно встречается аутосомно-доминантный тип, однако описаны также аутосомно-рецессивный и Х-сцепленные типы наследования. КМП характеризуются выраженной генетической и аллельной гетерогенностью, то есть различные патогенные варианты в разных генах могут приводить к формированию сходных фенотипов. Также, важным феноменом является неполная и связанная с возрастом пенетрантность и вариабельная экспрессивность, то есть не у всех людей, являющихся носителями патогенного варианта, проявляется заболевание, а среди тех, у кого оно проявляется, наблюдается значительная вариабельность в отношении возраста дебюта и тяжести заболевания. Эта вариабельность может быть обусловлена разнообразием патогенных вариантов, вкладом негенетических факторов (например, гипертония при ГКМП или занятия спортом при АДПЖ), и влияние дополнительных генетических факторов, которые могут усиливать или ослаблять влияние основного патогенного варианта на фенотип. Необходимость широкого анализа экзонных последовательностей множества генов требует использования массового параллельного секвенирования (секвенирование нового поколения т.е. next-generation sequencing: NGS).
Гипертрофическая кардиомиопатия
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – это преимущественно генетически обусловленное заболевание, характеризующееся гипертрофией миокарда левого (1,5 см и более у взрослых) и/или реже правого желудочка, чаще асимметричного характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МПЖ), фиброзом и феноменом «disarray», которая не может объясняться исключительно повышением нагрузки давлением и возникающее при отсутствии других потенциально причинных системных, синдромных или метаболических заболеваний. ГКМП является наиболее распространенным генетическим заболеванием сердца, частота встречаемости которого среди взрослого населения составляет примерно 1:500. Около 60% пациентов имеют отягощенный семейный анамнез – у них есть хотя бы один родственник с диагностированной КМП. В семейных случаях у 70-75% пробандов в родословной прослеживается аутосомно-доминантный тип наследования, на долю аутосомно-рецессивных и сцепленным с полом форм приходится около 15% случаев.
ГКМП является заболеванием c выраженной анатомической, клинической и генетической гетерогенностью. Может манифестировать в любом возрасте, средний возраст манифестации составляет около 40 лет. Дебют ГКМП в детском и подростковом возрасте, а также у молодых лиц часто ассоциирован с наследственной формой заболевания, более тяжелым течением и частым наличием синдромальной ГКМП (фенокопия).
Диагностическая значимость генетического тестирования при ГКМП. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2023 г. [2] указано, что молекулярно-генетическое тестирование должно выполняться всем пациентам с кардиомиопатиями. Приблизительно в половине случаев ГКМП развивается в результате наличия патогенных и вероятно патогенных вариантов в генах, кодирующих саркомерные белки кардиомиоцитов. Большая часть известных патогенных вариантов локализована в генах, кодирующих белки толстых (MYH7, MYBPC3) и тонких (TPM1, TNNT2, TNNI3, MYL2, MYL3, ACTC1) миофиламентов саркомера. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1] и рекомендациям МЗ РФ [3], поиск патогенных вариантов в данных 8 генах с доказанной патогенетической ролью в развитии ГКМП позволяет выявить причинные генетические варианты у 60-85% первичных пациентов (в 30% спорадических и 60% семейных случаев). Также возможно тестирование на наличие патогенных вариантов в генах с вероятной патогенетической ролью (CSRP3, TNNC1, JPH2), которые также входят в рекомендации EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1]. Все вышеуказанные гены входят в данную диагностическую панель. У части пациентов (5-7%) заболевание может развиваться на фоне носительства нескольких (2, 3) патогенных и вероятно-патогенных вариантов. В этом случае заболевание характеризуется более ранним дебютом (часто в детском возрасте), большей степенью гипертрофии МЖП и более высоким риском развития синдрома внезапной сердечной смерти (ВСС). ВСС при ГКМП возможна и при отсутствии значимой ГЛЖ, подобные случаи наиболее часто ассоциированы с патогенными вариантами в гене тропонина Т (TNNT2).
ГКМП – это диагноз исключения: при постановке диагноза должны быть исключены фенокопии, вторичные и специфические причины ГЛЖ и ГПЖ. Фенокопия ГКМП – заболевание, фенотипически похожее на ГКМП по данным рутинных методов исследования (ЭХОКГ), но отличающееся иным этиопатогенезом и возможностью этиопатогенетической терапии для отдельных нозологий. То есть все «фенокопии» (термин чаще используемый у взрослых пациентов) и синдромные ГКМП (термин чаще используемый у пациентов детского возраста) определяются как «ГКМП, имеющие специфическую причину» (ранее назывались «вторичными ГКМП»). К фенокопиям ГКМП относят транстиретиновый амилоидоз (диагностика входит в данный тест) и AL-амилоидоз (тест 01.02.15.341), саркоидоз (тест 01.02.15.370), гемохроматоз (тест 01.02.15.1020), болезни накопления (болезнь Андерсона-Фабри, тест 01.02.15.1150, болезнь Помпе, б. Данона, синдром PRKAG2), нейродегенеративные и нейромышечные заболевания (атаксия Фридрейха, тест 01.02.15.755), митохондриальные болезни (MELAS, MERFF, тест 01.02.15.1300), RAS-опатии (синдром Нунан и синдром LEOPARD).
Предиктивная и терапевтическая значимость генетического тестирования при ГКМП. При генетическом тестировании, важным является исключение / подтверждение фенокопий, поскольку при ряде фенокопий доступна патогенетическая терапия. На данный момент не существует разработанной стратификации риска и/или протоколов лечения в зависимости от генотипа при «первичной» ГКМП. Пациенты с патогенными вариантами в генах, кодирующих белки саркомера, имеет более неблагоприятный прогноз: выше частота внезапной сердечной смерти (ВСС), фибрилляции предсердий (ФП), желудочковых аритмий, сердечной недостаточности, общей смертности), чем пациенты с аберрациями в не-саркомерных генах, однако эта информация требует подтверждения [1]. Ведётся разработка полигенных индексов риска, которые могли бы коррелировать со степенью тяжести заболевания. Чрезвычайно важным является вопрос минимизации риска ВСС.
Дилатационная кардиомиопатия
Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) является этиологически гетерогенным заболеванием миокарда, которое определяется дилатацией левого желудочка (ЛЖ) или бивентрикулярной дилатацией с систолической дисфункцией миокарда при отсутствии факторов гемодинамической перегрузки (гипертензия, клапанные пороки, врожденные аномалии сердца) или коронарной патологии (ИБС). У взрослых дилатация ЛЖ определяется как конечно-диастолический размер ЛЖ >58 мм у мужчин и >52 мм у женщин и конечно-диастолический объём ЛЖ ≥75 мл/м2 у мужчин и ≥62 мл/м2 у женщин по данным ЭХОКГ. Глобальная систолическая дисфункция левого желудочка определяется при ФВЛЖ <50%. Дилатация и дисфункция правого желудочка могут иметь место, но не являются необходимыми для постановки диагноза. Когда дилатация или нарушения сократимости ограничены правым желудочком или преобладают в нём, следует исключить у пациента АКПЖ. Частота случаев ДКМП в клинической практике может достигать 1:250-500. Более 100 генов ассоциированы с развитием ДКМП. Патогенные варианты могут быть идентифицированы в 30-40% случаев ДКМП. Для наследственной формы ДКМП характерно аутосомно-доминантное или аутосомно-рецессивное наследование в 90% случаев, X-сцепленный и митохондриальный типы наследования – в остальных случая. Негенетические причины ДКМП включают перенесённый миокардит, токсические воздействия (алкоголь, кокаин, амфетамины, экстази, кобальт), прием анаболических стероидов, эндокринные заболевания, дефицит витаминов и микроэлементов (витамин B1, селен, цинк, медь, карнитин), беременность (перипартальная кардиомиопатия), аутоиммунные заболевания, сопровождающиеся появлением антимиокардиальных антител (тест 01.02.15.170), приём ряда лекарственных препаратов. Наличие патогенных вариантов в генах, ответственных за развитие ДКМП, зачастую повышает восприимчивость к факторам внешней среды, способствующим развитию ДКМП. При всех случаях ДКМП целесообразно рассмотреть другие причины поражения миокарда. Сложные взаимодействия между генетическими и негенетическими факторами оказывают влияние на тяжесть сердечной недостаточности, прогноз ДКМП и осложнения, включающие жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма и проводимости, тромбоэмболические эпизоды и необходимость трансплантации сердца.
Диагностическая значимость генетического тестирования при ДКМП. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2023 г. [2] указано, что молекулярно-генетическое тестирование должно выполняться всем пациентам с кардиомиопатиями. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1], при ДКМП показано выявление патогенных вариантов в генах с доказанной патогенетической ролью (BAG3, DES, FLNC, LMNA, MYH7, PLN, RBM20, SCN5A, TNNC1, TNNT2, TTN, DSP) и с вероятной патогенетической ролью (ACTC1, ACTN2, JPH2, NEXN, TNNI3,TPM1, VCL). Все вышеупомянутые гены входят в данную диагностическую панель. Наиболее распространенными генетическими причинами ДКМП являются патогенные варианты в генах TTN (15-25%), LMNA (4–7%), MYH7 (3–5%), FLNC (3%), DSP (1-3%), частота патогенных вариантов в каждом из прочих генов не превышает 1-2%.
Также необходимо отметить, что фенотип ДКМП может развиваться при ряде нейромышечных заболеваний, таких как мышечная дистрофия Дюшенна и Беккера (тест 01.02.15.1010), мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, миотонической дистрофии 1 типа (тест 01.02.15.745). Чаще всего при данных заболеваниях преобладает неврологическая симптоматика, однако, в редких случаях возможно изолированное поражение сердца. При многих мышечных дистрофиях поражение сердца определяет прогноз и зачастую может быть причиной смерти.
Прогностическая и терапевтическая значимость генетического тестирования при ДКМП. Анализ проведенных исследований подтверждает крайнюю важность использования генетической информации при оценке риска ВСС и тщательной стратификации аритмогенного риска у пациентов с ДКМП. В результате изучения аритмогенных фенотипов ДКМП наиболее злокачественными были признаны патогенные варианты в генах LMNA, FLNC (укорачивающие варианты), DES, RBM20, PLN, DSP, TMEM43. Важно отметить, что желудочковые аритмии могут предшествовать развитию систолической дисфункции, повышая риск ВСС независимо от степени снижения сократительной функции ЛЖ. Патогенные варианты в гене LMNA связаны с высоким риском развития злокачественных желудочковых тахиаритмий (ЖТА) независимо от тяжести систолической дисфункции и дилатации ЛЖ. При исследовании носителей укорачивающих вариантов гена филамина C (FLNC) выявлены перекрестные фенотипы дилатационной и аритмогенной кардиомиопатии (с преимущественным поражением ЛЖ), которые часто осложнялись ВСС, что определяет необходимость превентивной установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). Фенотип носителей патогенных вариантов в гене RBM20 отличается более частым развитием ФП и прогрессирующей сердечной недостаточностью (СН). Патогенные укорачивающие варианты TTN ассоциированы с высоким риском желудочковых аритмий, интерстициального фиброза и выраженными изменениями митохондриальной функции кардиомиоцитов, что приводит к необходимости в трансплантации сердца в возрасте до 40 лет. Важно отметить, что ДКМП может быть обусловлена патогенными вариантами в генах, кодирующих или модулирующих ионные каналы (PLN, RYR2 и SCN5A), что поддерживает альтернативный механизм развития дилатации, вызванной, прежде всего, нарушением электрической функции кардиомиоцитов, а не их структурным дефектом. В частности, миссенс-варианты в гене SCN5A, которые чаще связаны с синдромами Бругада и синдромом удлиненного интервала QT, в случаях семейной формы ДКМП значительно повышают риск развития аритмий и нарушения проводимости.
Согласно рекомендациям ESC [2], пациенты с ДКМП, несущие патогенные варианты в генах высокого риска (LMNA, TMEM43, DSP, RBM20, PLN, укорачивающие варианты FLNC), имеют высокий риск ВСС. В данной группе установку ИКД в качестве первичной профилактики следует рассматривать при пороговых значениях фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 35%, особенно при наличии дополнительных факторов риска. Для некоторых генотипов высокого риска (например, ген LMNA и вариант PLN p.Arg14del) разработаны специфичные для данного гена шкалы оценки риска развития желудочковых тахиаритмий (калькулятор риска ЖТА для LMNA, калькулятор риска ЖТА для PLN p.Arg14del), которые учитывают как генотип, так и дополнительные фенотипические особенности. В рекомендациях EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1] указана установка ИКД при выявлении патогенных вариантов в генах LMNA, FLNC (укорачивающий вариант), DES, RBM20, PLN. У пациентов с патогенными вариантами в генах LMNA, RBM20, DSP высокий риск стать кандидатом для трансплантации сердца.
Аритмогенная кардиомиопатия
Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ), аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ) или аритмогенная кардиомиопатия (АКМП) - заболевание с поражением сердечной мышцы, прогрессирующим замещением миокарда правого желудочка (ПЖ) жировой и соединительной тканью, первоначально с типичным локальным, а позже с глобальным поражением ПЖ, а в ряде случаев – ЛЖ и МЖП. Оно клинически манифестирует нарушениями ритма сердца в виде желудочковой экстрасистолии и правожелудочковой тахикардии с высоким риском ВСС у лиц молодого возраста и спортсменов. Вероятная распространенность АДПЖ составляет около 1:2000-1:5000. АКПЖ является причиной 17-20% ВСС у молодых лиц и причиной 20-35% ВСС у спортсменов.
Такие подтипы заболевания, как аритмогенная левожелудочковая кардиомиопатия (АЛЖК) и бивентрикулярная аритмогенная кардиомиопатия, первоначально рассматривались как атипичные формы заболевания. Однако в последние годы накопилось множество данных, свидетельствующих о фенотипическом и генетическом «перекрытии» или «пересечении» подтипов АПЖК, АЛЖК и аритмогенной дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). В 2019 г. эксперты двенадцати международных кардиологических ассоциаций во главе с рабочей группой Общества сердечного ритма (HRS) предложили обновленные рекомендации по диагностике, стратификации риска и лечению аритмогенной кардиомиопатии [7]. В документе HRS консенсуса принят общий термин «аритмогенная кардиомиопатия» (АКМП) для обозначения спектра аритмогенных генетических заболеваний с вовлечением одного или обоих желудочков. Эксперты HRS предложили три основных фенотипа АКМП: 1) с преобладающим поражением ПЖ и незначительным или отсутствующим вовлечением ЛЖ (классический тип АПЖК); 2) бивентрикулярный тип при поражении обоих желудочков; 3) лево-доминантный тип с преобладающим поражением ЛЖ и легким или отсутствующим вовлечением ПЖ (АЛЖК).
Диагностическая значимость генетического тестирования при АКМП. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2023 г. [2] указано, что молекулярно-генетическое тестирование должно выполняться всем пациентам с кардиомиопатиями. Генетическая причина заболевания выявляется у 60% пациентов с АКМП. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1], при АКМП показано выявление патогенных вариантов в генах PKP2, DSP, DSG2, DSC2, JUP, TMEM43, PLN, FLNC, DES, LMNA. Наиболее распространёнными являются патогенные варианты в генах PKP2 (10-45%) и DSP (10-15%). Для различных подтипов АКМП описаны различные генетические ассоциации. Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия (АПЖК) ассоциирована с патогенными вариантами в генах PKP2, JUP, DSG2, DSC2, DSP, SCN5A, RYR2. Бивентрикулярная АКМП ассоциирована с патогенными вариантами в гене PLN. Аритмогенная левожелудочковая (леводоминантная) кардиомиопатия (АЛЖК) ассоциирована с патогенными вариантами в генах SCN5A, LMNA, TTN, PLN, FLNC, RBM20, DES, LDB3, TMEM43, DSP, BAG3, NKX2-5, ACTN2, а также митохондриальной патологией. Для АКМП характерна высокая внутрисемейная и межсемейная фенотипическая гетерогенность и вариабельность степени тяжести заболевания. Вероятно, помимо генетических факторов при данном заболевании большую роль играют факторы внешней среды.
Прогностическая значимость генетического тестирования при АКМП. У пациентов с патогенными вариантами в генах десмосом отмечается высокий риск жизнеугрожающих желудочковых аритмий и ВСС независимо от ФВЖД; в этой группе пациентов занятия спортом повышают пенетрантность и частоту желудочковых аритмий и прогрессии желудочковой дисфункции. У пациентов со сложным генотипом (гомозиготы, сложные/двойные гетерозиготы), несущих патогенные варианты с доказанной патогенетической ролью, прогноз в плане развития желудочковых аритмий и желудочковой дисфункции существенно более неблагоприятный, чем у пациентов с одиночными патогенными вариантами [1]. У пациентов с патогенными вариантами в генах DSP и DSG2 высокая склонность к развитию сердечной недостаточности [2]. Для некоторых генотипов высокого риска (например, ген LMNA и вариант PLN p.Arg14del) разработаны специфичные для данного гена шкалы оценки риска развития желудочковых тахиаритмий (калькулятор риска ЖТА для LMNA, калькулятор риска ЖТА для PLN p.Arg14del), которые учитывают как генотип, так и дополнительные фенотипические особенности.
Терапевтическая значимость генетического тестирования при АКМП. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS [1], превентивная установка ИКД при АКМП показана при выявлении патогенных вариантов в генах FLNC (укорачивающие варианты), DSP, LMNA, DES, PLN при наличии сниженной систолической функции ЛЖ.
Рестриктивная кардиомиопатия
Рестриктивная кардиомиопатия (РКМП) – это первичное или вторичное поражение сердца, при котором ведущим механизмом развития является нарушение диастолической функции желудочков, повышенная жесткость миокарда и уменьшением наполнения желудочков. РКМП часто рассматривается не как самостоятельное заболевание, а, скорее, как описательно-морфологический термин, характеризующий множество возможных патологических состояний с поражением миокарда в качестве ведущего или одного из симптомов. РКМП является самым редким видом КМП и составляет приблизительно 5% случаев из всех типов КМП. С учетом этиологической гетерогенности РКМП, установление конкретных причин рестриктивных изменений является сложной клинической задачей. В основном, диагностика осуществляется методом исключения многочисленных клинических состояний, приводящих к рестриктивному кардиальному фенотипу. Рестриктивный фенотип может присутствовать на протяжении всего заболевания или только на начальной стадии (с эволюцией в сторону гипокинетико-дилатационной фазы). Рестриктивная физиология может также возникать у пациентов с конечной стадией гипертрофической и дилатационной кардиомиопатии; предпочтительные термины в этом случае — гипертрофическая / дилатационная кардиомиопатия с рестриктивной физиологией.
Диагностическая значимость генетического тестирования при РКМП. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2023 г. [2] указано, что молекулярно-генетическое тестирование должно выполняться всем пациентам с кардиомиопатиями. Для наследственной форм РКМП характерно аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное, X-сцепленное и митхондриальное наследование. Гены, патогенные варианты в которых приводят к развитию РКМП – это гены цитоскелета и саркомера (MYH7, TNNI3, TNNT2, ACTC1, FLNC, TTN), что свидетельствует об общих этиологических генетических причинах РКМП, ДКМП и ГКМП.
Предиктивная и терапевтическая значимость генетического тестирования при РКМП. Принципиально важной является дифференциальная диагностика, поскольку при ряде заболеваний с фенотипом РКМП доступна патогенетическая терапия. В плане дифференциальной диагностики следует иметь ввиду, что РКМП может быть одним из проявлений склеродермии / системного склероза (тест 01.02.15.535), первичного AL-амилоидоза (тест 01.02.15.341), возникать вследствие амилоидного поражения сердца на фоне моноклональной гаммапатии или миеломной болезни, болезней накопления и инфильтративных заболеваний, например, болезни Гоше, болезни Фабри (тест 01.02.15.1150), болезни Помпе, болезни Нимана-Пика, синдрома Нунана, гемохроматоза (тест 01.02.15.1605), редко – саркоидоза (тест 01.02.15.370). Редкими причинами приобретенной РКМП являются поражения эндокарда, связанные с гиперэозинофильным синдромом, токсическим воздействием лекарственных препаратов (бусульфан, серотонин), радиационным поражением. Даже при возможности молекулярно-генетического исследования, при обнаружении рестриктивного фенотипа по данным ЭХОКГ сначала должны быть исключены все известные причины, в первую очередь – констриктивный перикардит, а также диффузные заболевания соединительной ткани и первичный AL-амилоидоз. Отдельно стоит отметить наличие патогенных вариантов в гене TTR (входит в данную панель) приводящих к развитию транстиретинового амилоидоза с преимущественным поражением сердца по типу РКМП, при этом заболевании доступна таргетная терапия.
Некомпактный миокард левого желудочка
Некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ) или некомпактная кардиомиопатия левого желудочка (НКМП) – это генетически гетерогенная первичная кардиомиопатия, характеризующаяся наличием в миокарде левого желудочка двух слоев: обычного и некомпактного («губчатого») с низкой сократительной активностью, а также повышенной трабекулярностью и глубокими межтрабекулярными углублениями миокарда, сообщающимися с полостью левого желудочка. В большинстве случаев при этом состоянии поражается ЛЖ. Вовлечение в процесс обоих желудочков – редкое явление. Еще реже встречается изолированный некомпактный миокард ПЖ. Вопрос об изолированном поражении ПЖ при НКМП до сих пор остается дискуссионным, поскольку нормальный вариант повышенной трабекулярности ПЖ сложно отличить от патологического некомпактного миокарда. Многие авторы оспаривают существование такой формы кардиомиопатии. Отмечается важность дифференциальной диагностики НМПЖ и АДПЖ, при которой также возникает повышенная трабекулярность ПЖ. Большинство исследователей расценивают НМЛЖ как врожденное состояние, возникающее во время эмбриогенеза. Значительная трабекуляция — нормальная характеристика миокарда во внутриутробном периоде. Наличие «губчатого» миокарда у взрослых считают результатом недостаточного обратного развития трабекул. Однако некоторые исследователи полагают, что существует возможность его формирования и в постнатальном периоде.
Распространенность заболевания колеблется в пределах 3-30 случаев на 100 000 человек. Некомпактность миокарда ЛЖ может возникать изолированно или в сочетании с врожденными пороками сердца, генетическими синдромами и нейромышечными заболеваниями. Описаны как изолированная форма НМЛЖ, так и его сочетание с другой патологией, прежде всего с различными формами кардиомиопатий: ДКМП, ГКМП, РКМП и АКПЖ, а также с врожденными пороками сердца. До сих пор нет однозначного ответа, является ли некомпактный миокард ЛЖ самостоятельной патологией, специфической формой ГКМП или ДКМП или же вторичным фенотипом за счет неадекватного ремоделирования, инициируемого патогенными вариантами, вызывающими заболевание.
Семейный анамнез КМП, сопутствующая нейромышечная патология, изменения на ЭКГ, а также наличие нарушений ритма и/или проводимости, систолической или диастолической дисфункции, СН или предшествующих тромбоэмболических осложнений являются основными клиническими диагностическими признаками, позволяющими заподозрить НМЛЖ.
Диагностическая значимость генетического тестирования при НМЛЖ. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2023 г. [2] указано, что молекулярно-генетическое тестирование должно выполняться всем пациентам с кардиомиопатиями. К настоящему времени известно не менее 80 генов, в которых обнаруживаются патогенные варианты при НМЛЖ, при этом большинство из этих генов ассоциированы преимущественно с развитием других кардиомиопатий. Гены, ассоциированные с некомпактным миокардом ЛЖ: MYН7, MYBPC3, TTN, ACTC1, RYR2, PRDM16, LBD3, TBX5, NKX2-5, HCN4, TAZ и ряд других. Наиболее часто в патогенезе НКМП задействованы гены, кодирующие белки саркомера – MYH7, MYBPC3, и TTN (17–41% всех случаев). Также могут быть задействованы гены, ассоциированные с клиническими синдромами: LDB3 (ДКМП и миопатия), TBX5 (синдром Холт-Орама), NKX2-5 (ассоциированы с нарушениями проводимости), TAZ (синдром Барта). НМЛЖ имеет, в основном, аутосомно-доминантный тип наследования, однако встречается также аутосомно-рецессивное, Х-сцепленное и митохондриальное наследование этого заболевания.
Генетическое тестирование при НМЛЖ важно в первую очередь для постановки диагноза, каскадного скрининга родственников и репродуктивного консультирования. Существуют данные о том, что прогноз пациентов с НМЛЖ и дисфункцией ЛЖ с патогенными вариантами MYH7 либо множественными патогенными вариантами более неблагоприятный, чем в спорадических случаях.
Недилатационная кардиомиопатия левого желудочка
Недилатационная кардиомиопатия левого желудочка (НДКЛЖ, non-dilated left ventricular cardiomyopathy). Термин НДКЛЖ довольно «молодой» и впервые был введён в рекомендациях ESC 2023 г. Ранее для обозначения данного заболевания использовался термин «гипокинетическая недилатационная кардиомиопатия». Фенотип НДКЛЖ предполагает 1) наличие неишемических рубцов ЛЖ или жирового замещения ткани ЛЖ без дилатации ЛЖ, независимо от наличия нарушений общей или локальной сократимости ЛЖ или 2) наличие общей гипокинезии ЛЖ без рубцов миокарда. Данное состояние не вызвано гипертензией, патологией клапанного аппарата сердца или ИБС. Фенотип НДКЛЖ включает пациентов, у которых ранее был диагностирована ДКМП без дилатации ЛЖ, аритмогенная кардиомиопатия левого желудочка, леводоминантная АКПЖ или аритмогенная ДКМП. К развитию НДКЛЖ приводит наличие патогенных вариантов в генах DSP, FLNC (укорачивающие варианты), DES, LMNA, PLN, однако данная патология «пересекается» с ДКМП и АКПЖ в плане генетических причин. Наличие патогенных вариантов в гене десмоплакина (DSP) ассоциировано с особой формой КМП с высокой распространенностью фиброза ЛЖ и эпизодов миокардита. Генетическое тестирование рекомендовано всем пациентам с НДКЛЖ. Рекомендации по установке ИКД аналогичны рекомендациям для ДКМП, изложенным выше.
Развитие КМП на фоне вторичных факторов
Некоторые формы кардиомиопатий, которые ранее считались вторичными по отношению к внешним факторам, имеют предрасполагающие генетические факторы. Наличие укорачивающих вариантов гена TTN предрасполагает к развитию алкогольной кардиомиопатии со снижением ФВЛЖ у пациентов с ДКМП, злоупотребляющих алкоголем. Кроме того, укорачивающие варианты TTN (и возможно другие гены) предрасполагают к развитию КМП после противоопухолевой терапии. В 15% случаев перипартальной кардиомиопатии была выявлена связь с укорачивающими вариантами восьми различных генов, среди них в 2/3 случаев встречался TTN, а также DSP (1%), FLNC (1%), и BAG3 (0.2%). Патогенные варианты в генах, приводящих к развитию ДКМП, НДКЛЖ, АКМП выявляются у 8–22% взрослых и детей с острым миокардитом. У пациентов с патогенными вариантами в генах десмомом отмечалась более высокая частота рецидивов миокардита и желудочковой аритмии.
В чём польза генетического обследования для пациента с кардиомиопатией и кровных родственников?
В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2023 г. указано, что генетическое тестирование рекомендуется проводить пациентам, соответствующим диагностическим критериям кардиомиопатии, в случаях, когда оно позволяет поставить диагноз, определить прогноз, стратегию лечения, необходимо для репродуктивного консультирования или когда оно позволяет провести каскадное обследование родственников, которые в противном случае были бы включены в долгосрочное наблюдение. Вместе с тем, необходимо помнить, что среди пациентов с КМП доля случаев с убедительно доказанной генетической причиной существенно меньше 100% (∼40% для ГКМП, ∼30% для ДКМП, ∼60% для АКМП, до 60% при РКМП).
Для пациента:
Постановка диагноза. Диагноз кардиомиопатии в первую очередь устанавливается на основе фенотипических критериев заболевания без учета генетической этиологии. Однако при условии грамотного генетического консультирования и с учетом того, что клинически значимыми будут расценены только патогенные или вероятно патогенные варианты, генетическое тестирование может помочь в уточнении диагноза в сомнительных случаях (например, когда ГЛЖ наблюдается на фоне мягкой или контролируемой гипертензии, но врач не может с уверенностью отличить раннюю форму саркомерной ГКМП от фенотипически идентичной ГЛЖ, вызванной гипертонической болезнью). Кроме того, генетическое тестирование позволяет выявить генокопии — другие наследственные заболевания, имитирующие данную форму кардиомиопатии.
Прогностическая значимость. Растет число заболеваний, при которых генетическая диагностика может предоставить важную прогностическую информацию. Например, ДКМП, ассоциированная с патогенными вариантами LMNA имеет неблагоприятный прогноз, требующий более частого наблюдения и снижения порогов принятия терапевтических решений для имплантации ИКД с целью первичной профилактики.
Выбор методов лечения. Всё чаще генетическое исследование может напрямую определять выбор тактики лечения. Помимо определения показания для установки ИКД с целью первичной профилактики, для определённых молекулярных подтипов КМП ведётся разработка специальных методов лечения (находятся на доклинической стадии / стадии клинических исследований). В будущем ожидается появление генной терапии для КМП.
Репродуктивное консультирование. Молекулярно-генетическая диагностика даёт информацию о типе наследования и вероятности передачи заболевания последующим поколениям. Если в семье уже есть больной с КМП, генетическая диагностика позволяет оценить риск развития заболевания у потомства, позволяет проводить преконцепционную, преимаплантационную и пренатальную диагностику.
Для родственников:
Поскольку для кардиомиопатий характерна неполная и связанная с возрастом пенетрантность и вариабельная экспрессивность, при клиническом обследовании без генетического тестирования довольно трудно выявить родственников, у которых есть достоверно высокий риск развития заболевания. Однократное обследование не всегда позволяет сделать однозначный вывод, как правило, требуется долгосрочное наблюдение и регулярное обследование. Молекулярно-генетическое тестирование позволяет избежать повторных обследований и правильнее оценить прогноз на момент обследования бессимптомных носителей. Если родственник не является носителем патогенного варианта, ответственного за развитие КМП в семье, он может больше не проходить регулярного обследования для выявления / исключения КМП. Напротив, при выявлении у родственника патогенного варианта показано регулярное обследование и, возможно, – раннее начало лечения.
Целесообразность сочетанного выявления кардиомиопатий и нарушений ритма / проводимости
Следует отметить, что патогенные варианты в одном и том же гене нередко могут приводить как к нарушениям ритма и проводимости, так и к структурной патологии сердца, включая кардиомиопатии и врожденные пороки сердца. В исследовании Dellefave-Castillo L.M. et al.[9]. было показано, что комбинированное генетическое тестирование пациентов с подозрением на наследственные кардиомиопатии или аритмии повышает эффективность диагностики, поскольку позволяет выявить дополнительные случаи, которые при тестировании только на конкретное заболевания были бы пропущены. Авторы продемонстрировали, что если бы тестирование было ограничено конкретным подтипом заболевания, 10,9% положительных случаев были бы пропущены. Также было отмечено, что у 3,9% пациентов с положительным результатом изначально была диагностирована аритмия, но в итоге подтвердилась кардиомиопатия (или наоборот). В соответствии с данными рекомендациями в нашей лаборатории доступен молекулярно-генетический тест для диагностики наследственных аритмогенных заболеваний:
Тест 01.02.05.910. Исследование таргетной панели генов для диагностики наследственных аритмогенных заболеваний сердца методом секвенирования следующего поколения (NGS)
1) Wilde AAM, Semsarian C, Márquez MF, et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. Europace. 2022 Sep 1;24(8):1307-1367. PMCID: PMC9435643
2) Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3503-3626. doi: 10.1093/eurheartj/ehad194
3) Гипертрофическая кардиомиопатия. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2025 г.
4) Вайханская Т.Г., Сивицкая Л.Н., Курушко Т.В., Левданский О.Д., Даниленко Н.Г. Дилатационная кардиомиопатия: новый взгляд на проблему. Российский кардиологический журнал. 2019;(4):35-47. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-4-35-47
5) Минниахметова К.И., Хусаинова Р.И., Николаева И.Е., Минниахметов И.Р., Хуснутдинова Э.К. Клинико-генетические аспекты кардиомиопатий. Медицинская генетика. 2018;17(12):3-13. https://doi.org/ 10.25557/2073-7998.2018.12.3-13
6) Вайханская Т.Г., Сивицкая Л.Н., Курушко Т.В., Русак Т.В., Даниленко Н.Г., Левданский О.Д., Давыденко О.Г. Смена концепции аритмогенной кардиомиопатии: расширение клинико-генетического спектра, новые критерии диагностики левожелудочковых фенотипов. Российский кардиологический журнал. 2020;25(10):3863. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3863
7) Towbin JA, McKenna WJ, Abrams DJ, et al. 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and management of arrhythmogenic cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2019 Nov;16(11):e301-e372. doi: 10.1016/j.hrthm.2019.05.007
8) Стрельцова А.А., Гудкова А.Я., Костарева А.А. Некомпактный миокард: современные представления о генетических основах, клинической картине, диагностике и лечении. Терапевтический архив. 2019; 91 (12): 90–97. DOI: 10.26442/00403660.2019.12.000142
9) Dellefave-Castillo L.M., et al. Assessment of the Diagnostic Yield of Combined Cardiomyopathy and Arrhythmia Genetic Testing. // JAMA Cardiol. Published online August 10, 2022. DOI: 10.1001/jamacardio.2022.2455