Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит): патогенез, клиническая картина, классификация, диагностика
Определение и эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) объединяют два хронических рецидивирующих воспалительных заболевания – болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). ВЗК являются иммуноопосредованными заболеваниями неизвестной этиологии и представляют собой хронический воспалительный процесс, поражающий толстый кишечник в случае ЯК и различные отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в случае БК. Типичными симптомами ВЗК являются боли в животе, диарея (часто с примесью крови), лихорадка, потеря веса, реже могут возникать внекишечные симптомы (поражения суставов, глаз, кожи). Отличительным признаком БК является трансмуральное сегментарное гранулематозное воспаление, которое может локализовываться во всех отделах ЖКТ – от полости рта до ануса. При ЯК поражение классически затрагивает только толстую и прямую кишку и воспалительный процесс ограничен слизистой оболочкой и имеет диффузный характер.
В настоящее время в случае трудностей дифференциальной диагностики между ЯК и БК клиницистами диагностируется неклассифицированное ВЗК (НВЗК). Согласно консенсусу ECCO (Европейская организация по БК и колиту) 2017 г., НВЗК (IBD unclassified, IBDU) – это термин, наиболее подходящий для незначительного числа случаев заболевания, где отличительные признаки ЯК, БК или других колитов не могут быть выявлены на основании данных истории болезни, эндоскопической картины, гистопатологического исследования множественных биоптатов слизистой оболочки и адекватного радиологического исследования. По данным мета-анализа, диагноз НВЗК устанавливается у 1-20% взрослых и 4-22% детей, что составляет в среднем 6% и 13% в этих группах. Почти у 14% пациентов с течением времени происходит смена первоначального диагноза ЯК на БК и наоборот.
Ежегодная заболеваемость ВЗК в Северной Америке составляет 3,1–20,2 на 100 тыс. человек, распространенность – 201 на 100 тыс. человек. Распространенность ВЗК выше в западных странах (США и Европа) и северных широтах. Заболеваемость и распространенность ВЗК в Азии ниже (заболеваемость 0,54 на 100 тыс. человек), но постепенно увеличивается. Европеоиды страдают заболеванием чаще, чем представители негроидной и монголоидной рас. Существуют интересные данные о том, что у второго поколения выходцев из Южной Азии, проживающих в Великобритании, заболеваемость ЯК выше, чем у европейцев (17,2 vs. 7 на 100 тыс. населения), это является косвенным подтверждением того, что «западный» образ жизни и питания являются факторами риска развития ВЗК. Среди евреев заболеваемость ВЗК в три раза выше, чем среди нееврейской популяции, максимальные показатели у евреев Ашкенази.
В последние десятилетия в России, как и во всем мире, был зафиксирован неуклонный рост заболеваемости ВЗК. По опубликованным данным, заболеваемость ВЗК в России может составлять 4,1 на 100 тыс. населения для ЯК и 0,8 на 100 тыс. — для БК. Ежегодный прирост заболеваемости составляет 5—20 случаев на 100 тыс. населения, и этот показатель продолжает увеличиваться (приблизительно в 6 раз за последние 40 лет). Согласно анализу данных госпитализированных пациентов, прирост ЯК с 2012 по 2015 г. составил 31,7%, а БК — 20,4%. По результатам отдельных эпидемиологических исследований, распространенность ВЗК в России составляет 19,3—29,8 случая на 100 тыс. населения для ЯК и 3,0—4,5 на 100 тыс. — для БК. Одна из важных эпидемиологических особенностей заключается в том, что частота ЯК всегда превышает частоту БК. Это очень четко прослеживалось в ранних исследованиях, где соотношение ЯК:БК составляло 8—10:1. За последние 20 лет заболеваемость ЯК несколько стабилизировалась, хотя продолжает увеличиваться, тем не менее рост заболеваемости БК опережает рост ЯК. За счет этого соотношение ЯК:БК в ряде стран уменьшилось и составляет 3,5—2:1.
ВЗК поражают преимущественно лиц в возрасте 18—35 лет, хотя могут дебютировать в любом возрасте. В последние годы отмечена тенденция к увеличению заболеваемости ЯК среди лиц старше 60 лет и БК в детском возрасте. Согласно эпидемиологическим исследованиям, пик заболеваемости ЯК приходится на 20—30 лет и составляет в этой группе около 30 больных на 100 тыс. населения. В некоторых исследованиях отмечен второй пик заболеваемости ЯК у лиц старшей возрастной группы. Для БК основной возраст начала заболевания составляет 20—40 лет. Частота и рост ЯК и БК неодинаковы в детской популяции. Самое раннее начало ЯК описано в 6-недельном возрасте. Британское педиатрическое общество сообщало, что заболеваемость БК у детей до 16 лет составляет в Великобритании 5,2 на 100 тыс. населения в год, при этом самый высокий показатель 6,5 был зарегистрирован в Шотландии. Сведения о частоте ВЗК у мужчин и женщин различны. Считается, что БК встречается чаще у женщин, чем у мужчин, в то время как для ЯК подобная зависимость не отмечена.
ВЗК занимают особое место в структуре заболеваний ЖКТ в связи с агрессивным течением, высокой частотой рецидивов, тяжелыми осложнениями и, как следствие, неблагоприятным прогнозом и инвалидизацией больных. Установлен более высокий риск развития колоректального рака (КРР) у мужчин с хроническими ВЗК. В течение 171 тыс. человеко-лет было выявлено 196 новых случаев КРР (123 у мужчин, 73 у женщин). У мужчин с ВЗК на 60% более высокий риск КРР (отношение рисков: 1,6; 95% ДИ 1,2—2,2), чем у женщин (суммарная частота через 40 лет после установления диагноза ВЗК 8,3% против 3,5%).
Этиология и патогенез воспалительных заболеваний кишечника
Этиология ВЗК точно не установлена: заболевание развивается в результате сочетания ряда факторов, включающих генетическую предрасположенность, дефекты врожденного и приобретенного иммунитета, дисбиоз и различные факторы окружающей среды. Примерно у 15% пациентов с БК отмечается семейный анамнез заболевания. Конкордантность развития БК у однояйцевых близнецов составляет 20-50%, у разнояйцевых – 10%. У 8-14% пациентов с ЯК отмечается семейный анамнез ВЗК (чаще всего ЯК). Конкордантность развития ЯК у однояйцевых близнецов составляет 16%, у разнояйцевых – 4%.
В настоящее время установлено около 250 генов предрасположенности к ВЗК, большинство из которых отвечают за взаимодействие иммунной системы с внешними антигенами, модуляцию воспалительного ответа и барьерной функции кишечного эпителия (рисунок 1).
Рисунок 1. Генетические факторы, ассоциированные с ВЗК
Для БК наиболее важными являются гены NOD2, ATG16L1, LRRK2, IRGM, IL23R, HLA, STAT3, JAK2, которые связаны с функцией Th17-лимфоцитов, MUC2, кодирующий муцин, и ряд других генов, для ЯК – TNFSF15, IL1B, ABCB1/MDR17, HSP708, HLA-DR29, HNF4A, CDH1 и др. Младенческие формы ВЗК могут быть обусловлены нарушением формирования иммунологической толерантности к собственной микробиоте кишечника и ассоциированы с полиморфизмами генов IL-10, FOXP3, XIAP и др.
Более 50% генов предрасположенности к ВЗК также ассоциированы с другими воспалительными и аутоиммунными заболеваниями, что может объяснить развитие внекишечных проявлений ВЗК. Доказано, что ген NOD2, связанный с повышенным риском развития БК, также ассоциирован с развитием сакроилеита и увеита. Внекишечные проявления при БК часто наблюдаются у пациентов с HLA-A2, HLA-DR1 и HLA-DQw5, тогда как при ЯК наиболее часто возникают при генотипе HLA-DR103. Показано, что генотип HLA-B8/DR3 ассоциирован с высоким риском развития первичного склерозирующего холангита (ПСХ) при ЯК, тогда как HLA-DRB1*0103, HLA-B*27 и HLA-B*58 ассоциированы с поражением суставов, кожи и глаз соответственно у пациентов с ВЗК. Многие гены восприимчивости участвуют в патогенезе внекишечных проявлений ВЗК, однако остается неясным, все ли локусы вносят вклад в воспалительный процесс при различных внекишечных проявлениях, или существуют гены, которые запускают системную воспалительную реакцию, не ограничивающуюся каким-либо органом или системой. Вариации в генетическом профиле частично определяют гетерогенность клинических форм внекишечных проявлений, которые также встречаются у больных с отсутствием ВЗК, что говорит о сложном взаимодействии общих и независимых локусов в патогенезе внекишечных проявлений и ВЗК. Отсутствие внекишечных проявлений у больных ВЗК, вероятно, говорит о том, что при наличии одинакового генетического риска существуют дополнительные защитные факторы, предотвращающие развитие поражений других органов и систем.
Генетическая детерминированность ВЗК ассоциирована с нарушениями врожденного и адаптивного иммунного ответа, функций эпителиального барьера кишечника, аутофагии, а также механизмов распознавания микроорганизмов и стресса эндоплазматического ретикулума. Ключевым дефектом иммунитета, предрасполагающим к развитию ВЗК, является нарушение распознавания бактериальных молекулярных маркеров (паттернов) дендритными клетками (ДК), что приводит к гиперактивации провоспалительных сигнальных путей. В физиологических условиях ДК характеризуются «толерантным» фенотипом иммунного ответа в слизистой оболочке кишечника, если только сигналы опасности, такие как бактериальные липополисахариды (ЛПС), не вызывают переключение на «воспалительный» или «иммунизирующий» фенотип ДК. Многочисленные исследования продемонстрировали, что нарушения имеют место практически во всех звеньях иммунного ответа, начиная от барьерных функций эпителия и распознавания антигена паттерн-распознающими рецепторами, передачи сигнала дендритными клетками и сигнальными молекулами, презентации антигена HLA, и заканчивая функциями моноцитов-макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. Образование инфламмасом, активация каспазы-1 и секреция провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-12, IL-13, IL-17, IL-23, IL-6, TNF-a) обусловливают кишечное воспаление с развитием массивной глубокой воспалительной инфильтрации кишечника. Каскад гуморальных и клеточных реакций при БК приводит к трансмуральному воспалению кишечной стенки с образованием характерных для БК саркоидных гранулем, состоящих из эпителиоидных гистиоцитов без очагов некроза и гигантских клеток.
Рисунок 2. Иммунная система кишечника здорового человека (слева) и пациента с болезнью Крона (справа) и потенциальные терапевтические мишени [5]; развернуть изображение на весь экран
Комментарий. В физиологических условиях эпителиальные клетки кишечника и димеры IgA совместно регулируют и ограничивают взаимодействие кишечной микрофлоры и иммунной системы слизистой оболочки кишечника. Эпителий кишечника содержит специализированные клетки, такие как клетки Панета, продуцирующие антимикробные пептиды, и М-клетки, которые захватывают антигены из просвета кишечника. М-клетки контактируют с антигенпрезентирующими клетками, взамодействие с антигеном приводит к созреванию ДК и презентации его Т- и В-лимфоцитам. Кишечные ДК стимулируют экспрессию Т- и В-лимфоцитами молекул α4β7 и CCR9, обеспечивающих кишечный хоуминг-эффект (т.е. возвращение этих клеток в кишечник). Эти лимфоциты уходят в системный кровоток, затем, достигнув венул кишечника, лимфоциты, экспрессирующие α4β7, взаимодействуют с локально экспрессируемыми MAdCAM и выходят из кровотока, мигрируя в собственную пластинку (lamina propria) слизистой оболочки кишечника. Собственная пластинка содержит различные типы Т-клеток: Th1, Th17 и Treg. В стабильном состоянии Treg регулируют активность Th1 и Th17 и предотвращают неконтролируемое воспаление. При воспалительном повреждении слизистой оболочки при БК эпителиальный барьер нарушается, и кишечная микрофлора стимулирует провоспалительный иммунный ответ за счет ДК и воспалительных макрофагов. В этой ситуации провоспалительная активность Th1 и Th17 превосходит регуляторные способности Treg. Лимфоидные клетки способствуют выработке цитокинов, поддерживая воспаление. Дисбактериоз усиливает повреждение слизистой кишечника и способствует поддержанию воспалительного ответа.
Рисунок 3. Иммунная система кишечника здорового человека (слева) и пациента с язвенным колитом (справа) и потенциальные терапевтические мишени [7]; развернуть изображение на весь экран
Комментарий. Патогенез ЯК во многом сходен с БК, при котором происходит повреждение слизистой оболочки кишечника, что позволяет кишечной микрофлоре вызывать устойчивую неингибированную воспалительную реакцию. Th9-клетки стимулируют апоптоз энтероцитов и ингибируют заживление слизистой оболочки. IL-13, продуцируемый NK-Т-клетками, также способствует повреждению эпителия. Экспрессия PPAR-γ, негативного регулятора NF-κB-зависимого воспаления, снижена в энтероцитах толстой кишки пациентов с ЯК, что указывает на его роль в патогенезе заболевания.
Изменения кишечной микробиоты у пациентов с ВЗК характеризуются увеличением количества представителей филумов Pseudomonadota (семейства Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae и Neisseriaceae) и Fusobacteriota, а также сокращением – Bacillota (семейства Oscillospiraceae и Lachnospiraceae) и Bacteroidota. При этом изменения микробиоты у пациентов с БК более выражены и характеризуются уменьшением представленности семейств Oscillospiraceae и Lachnospiraceae, порядков Erysipelotrichales, Bacteroidales, Clostridiales и вида Faecalibacterium prausnitzii и повышением относительного количества бактерий семейств Enterobacteriaceae, Pasteurellacaea, Veillonellaceae и Fusobacteriaceae. У пациентов с ЯК было обнаружено снижение численности представителей клостридиального кластера XIVa, Butyricicoccus, Agathobacter rectalis, F. prausnitzii и Roseburia hominis, в то время как Ruminococcus gnavus, Thomasclavelia ramosa и Escherichia coli представлены в повышенном количестве. Дисбиоз кишечника при ВЗК приводит к уменьшению микробного синтеза короткоцепочечных жирных кислот – ацетата, пропионата и бутирата, которые выступают в качестве метаболического субстрата эпителиальных клеток кишечника, индуцируют дифференцировку Treg-клеток, способствуют поддержанию барьерной функции и иммунного гомеостаза кишечника. При ВЗК, воздействуя на макрофаги, кишечная микробиота приводит к нарушению регуляции ILC3 и ILC1 и повышенной продукции провоспалительных цитокинов (IL-22, IL-17 и IFN-γ). В модели колита у мышей, колонизированных ВЗК-ассоциированной микробиотой, отмечалось увеличение количества Th17-клеток, IL-17 и IL-22, снижение количества Treg-клеток, IL-10 и TGF-β и развитие более тяжелого воспаления по сравнению с мышами, колонизированными кишечной микробиотой от здоровых доноров. Кроме того, было показано, что в условиях острого воспаления микробиота кишечника посредством метилирования ДНК генов-хозяина приводит к усилению экспрессии генов, связанных с колитом и колоректальным раком, включая AP1, FOSL2 и FRA1.
Среди индивидуально-средовых факторов, ассоциированных с развитием ВЗК, выделяют курение, стресс, дефицит витамина D, питание с пониженным содержанием пищевых волокон и повышенным содержанием животного белка, кишечные инфекции (особенно вызванные Clostridioides difficile). Курение сигарет является одним из первых установленных средовых факторов, связанных с риском развития и особенностями клинического течения ВЗК. При этом механизмы клинической реализации БК и ЯК при курении несколько отличаются друг от друга. Показано, что при ЯК курение оказывает иммуномодулирующее воздействие за счет снижения образования TNF-α и IL-8 и увеличения продукции IL-10 и муцина, тогда как при БК – приводит к ухудшению вазодилатации в воспаленных сосудах кишечника, ишемии кишечной стенки, развитию язв и фиброза. Кроме того, некоторые авторы полагают, что курение ассоциировано не только с риском развития БК, но и ее рецидивирующими и осложненными вариантами течения, неэффективностью терапевтического лечения и необходимостью оперативного вмешательства, в то время как отказ от курения приводит к снижению риска развития, активности и рецидивов БК, а также потребности в гормональной и иммуносупрессивной терапии. Установлено, что курение обладает протективным эффектом в развитии ЯК, причем после прекращения курения, через 2-5 лет риск развития ЯК увеличивается в 3 раза и остается повышенным более 20 лет. Кроме того, отмечено, что курение ассоциировано с более доброкачественным течением ЯК, редкими рецидивами и низкой потребностью в проведении гормональной терапии и колэктомии.
Отмечено, что аппендэктомия, обусловленная истинным аппендицитом, обладает протективным эффектом в развитии ЯК. Предполагается, что модель иммунного ответа слизистой кишечника, предрасполагающей к развитию аппендикулярного воспаления, не соответствует таковой, необходимой для развития ЯК, что отражает наличие альтернативных и конкурирующих между собой путей иммунных ответов на антигены слизистой оболочки кишечника. Установлено, что заболеваемость ЯК у жителей Швеции после аппендэктомии существенно ниже, чем при отсутствии таковой в анамнезе. Кроме того, обнаружено, что аппендэктомия ассоциирована с более благоприятным течением ЯК и низкими показателями колэктомий. Вместе с тем в швейцарском исследовании было показано, что аппендэктомия, проведенная в возрасте после 20 лет, была связана с риском развития БК, особенно в первый год после проведения операции.
Особенности питания многими исследователями рассматриваются в качестве основного потенциального фактора развития ВЗК. Потребление в избыточных количествах продуктов, содержащих олиго-, ди- и моносахариды и близкие по строению сахароспирты — полиолы, ассоциировано с повышенным бактериальным брожением в кишечнике, которое, как отмечено S.J. Shepherd с соавторами, может приводить к увеличению проницаемости кишечного барьера и повышению риска развития ВЗК. Установлено, что потребление красного мяса ассоциировано с высоким риском развития и длительно рецидивирующим течением БК и ЯК у представителей Японии и Франции. По мнению некоторых исследователей, это может быть обусловлено тем, что красное мясо, приготовленное под действием высоких температур, служит источником гетероциклических аминов, полициклических ароматических углеводородов N-нитрозосоединений, которые обладают мутагенными и канцерогенными свойствами и способны индуцировать воспалительные и пролиферативные процессы в кишечнике. Показано, что потребление рыбы и морепродуктов обладает протективным эффектом у представителей Великобритании, Швеции, Дании, Германии и Италии, в то время как во Франции, напротив, значительно увеличивает риск развития БК и ЯК. Результаты проспективного европейского исследования по изучению рака и питания и здоровья медсестер показали, что потребление продуктов, богатых полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), в частности, линолевой кислоты (омега-6), присутствующей в высоких концентрациях в красном мясе, маслах для приготовления пищи и маргарине, увеличивает риск развития ЯК, в то время как повышенное потребление декозогексановой кислоты (омега-3), содержащейся в растительных маслах, рыбе, морепродуктах и орехах, обладает протективным эффектом в развитии заболевания. Обнаружено, что потребление большого количества растворимых волокон клетчатки, входящей с состав овощей и фруктов, приблизительно на 40% снижает вероятность развития БК, в то время как для ЯК подобной связи не установлено. Показано, что у детей до 20 лет в Канаде диета с содержанием овощей, рыбы, оливкового масла, зерновых продуктов и орехов значительно снижает риск развития БК.
Ряд лекарственных препаратов, в том числе антибиотики, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты и пероральные контрацептивы, считаются потенциальными факторами риска развития БК.
Болезнь Крона
Болезнь Крона (БК) – хроническое, рецидивирующее заболевание ЖКТ неясной этиологии, впервые описанное как регионарный илеит Кроном, Гинзбургом и Оппенгеймером в серии случаев, представленных на ежегодном собрании Американской медицинской ассоциации в 1932 году. БК характеризуется трансмуральным, сегментарным воспалением стенки тонкой и/или толстой кишки или всего ЖКТ с развитием местных и системных осложнений. При БК могут вовлекаться любые отделы ЖКТ – от полости рта до ануса. В подавляющем большинстве случаев БК поражает илеоцекальный отдел (70%), изолированное поражение толстой кишки встречается в 30% случаев, аноректальной области – 20%, поражение верхних отделов ЖКТ – 5-15% случаев.
Эпидемиология болезни Крона
Согласно зарубежным данным, заболеваемость БК составляет от 0,3 до 20,2 на 100 000 человек, распространенность достигает 322 на 100 000 человек. Сведения о распространенности БК в РФ ограничены. В настоящее время по данным Государственного Научного Центра Колопроктологии заболеваемость БК составляет 0,3 на 100 000 человек, а распространенность – 3,5 на 100000 человек. По данным Дерлештер В.М. с соавт. (2018), в 2015 году в России число госпитализированных пациентов с БК составило 7687 человек, из них по экстренным показаниям 30% (2375 пациентов), а летальность при тяжелых формах составила 8,5%. Первый пик заболеваемости БК отмечается между 20 и 30 годами жизни, второй – в возрасте 60-70 лет. Заболеваемость приблизительно одинакова у мужчин и женщин.
В детской популяции заболеваемость варьирует от 1,5 до 11,4 на 100 000 человек, при этом расчетное значение распространенности БК составляет 58 на 100 000 человек (по зарубежным данным). Точных данных о распространенности БК у детей в России нет, но отдельные региональные наблюдения указывают на аналогичную тенденцию. Так, в Санкт-Петербурге заболеваемость БК возросла за последние 10 лет более чем в 10 раз и составила 5,5 на 100 000 человек, а распространенность – 20 на 100 000 детей и подростков. Примерно в 4% случаев БК впервые манифестирует в возрасте до 5 лет, у 10% пациентов – до 17 лет, за последние 10 лет ВЗК с началом в детском возрасте возросли в 3 раза.
Классификация болезни Крона
Таблица 1. Монреальская и парижская классификации болезни Крона
|
|
Монреальская классификация |
Парижская классификация |
||
|
Возраст на момент постановки диагноза |
А1 |
<17 |
А1a |
<10 |
|
|
|
А1b |
10-17 |
|
|
А2 |
17-40 |
А2 |
17-40 |
|
|
А3 |
>40 |
А3 |
>40 |
|
|
Локализация |
L1 |
терминальный илеит ± ограниченное поражение слепой кишки |
L1 |
поражение дистальной 1/3 подвздошной кишки ± ограниченное поражение слепой кишки |
|
L2 |
колит |
L2 |
колит |
|
|
L3 |
илеоколит |
L3 |
илеоколит |
|
|
L4 |
изолированное поражение верхних отделов ЖКТ |
L4a |
поражение верхних отделов ЖКТ до связки Трейца |
|
|
|
|
L4b |
верхние отделы с ЖКТ с поражением ниже связки Трейца, но выше дистальной 1/3 подвздошной кишки |
|
|
Фенотипический вариант |
B1 |
воспалительный |
B1 |
воспалительный |
|
B2 |
стриктурирующий (стенозирующий) |
B2 |
стриктурирующий (стенозирующий) |
|
|
B3 |
пенетрирующий (свищевой) |
B3 |
пенетрирующий (свищевой) |
|
|
|
|
B2B3 |
стриктурирующий и пенетрирующий |
|
|
P |
перианальный |
P |
перианальный |
|
|
Задержка роста (у детей) |
|
Go |
нет задержки роста
|
|
|
G1 |
есть задержка роста |
|||
Рисунок 4. Локализация болезни Крона
-
L1 – терминальный илеит: болезнь ограничена терминальным отделом подвздошной кишки или илеоцекальной областью (с вовлечением или без вовлечения в процесс слепой кишки), встречается ~ у 25% пациентов с БК;
-
L2 – колит: любая локализация воспалительного очага в толстой кишке между слепой кишкой и анальным сфинктером без вовлечения тонкой кишки или верхнего отдела ЖКТ, встречается ~ у 25% пациентов с БК;
-
L3 – илеоколит: терминальный илеит (с вовлечением или без вовлечения слепой кишки) в сочетании с одним или несколькими очагами воспаления между слепой кишкой и анальным сфинктером, встречается ~ у 50% пациентов с БК;
-
L4 – верхние отделы ЖКТ (исключая полость рта); приблизительно у 5-15% пациентов с БК встречается поражение ротовой полости или желудка и двенадцатиперстной кишки.
Фенотипические варианты (клинические формы) болезни Крона:
-
Воспалительный (инфильтративно-воспалительный, люминальный, нестриктурирующий/непенетрирующий, неосложненный) фенотип – воспалительный характер течения заболевания, которое никогда не было осложненным (в любое время в ходе болезни);
-
Стриктурирующий (стенозирующий) фенотип – наличие сужения просвета кишки (по данным лучевых и/или эндоскопических методов или по результатам хирургического вмешательства);
-
Пенетрирующий (свищевой) фенотип – возникновение интраабдоминальных свищей и/или воспалительного инфильтрата с абсцессом в любое время в течении болезни, исключая послеоперационные интраабдоминальные осложнения; риск развития свищей – 33% в течение 10 лет и 50% в течение 20 лет; у 45% пациентов с БК появление свищей предшествует постановке диагноза;
-
Перианальный фенотип – наличие перианальных поражений: свищи, анальные трещины, перианальные абсцессы; может сочетаться с любой из указанных форм, а также быть самостоятельным проявлением БК; встречается ~ у 1/3 пациентов с БК.
По распространенности поражения выделяют:
-
Локализованную БК – поражение протяженностью менее 30 см, чаще используется для описания изолированного поражения илеоцекальной зоны; возможно изолированное поражение небольшого участка толстой кишки;
-
Распространенную БК – поражение протяженностью более 100 см по сумме всех пораженных участков.
По характеру течения выделяют:
-
Острое течение (менее 6 месяцев от дебюта заболевания);
-
Хроническое рецидивирующее течение (наличие более чем 6-месячных периодов ремиссии);
-
Хроническое непрерывное течение (отсутствие более чем 6-месячных периодов ремиссии на фоне адекватной терапии).
По тяжести обострения БК выделяют:
-
Легкую атаку;
-
Среднетяжелую атаку;
-
Тяжелую атаку.
Классификация БК в зависимости от ответа на гормональную терапию:
-
Гормональная резистентность;
-
Гормональная зависимость.
Клиническая картина болезни Крона
К наиболее частым клиническим симптомам БК относятся хроническая диарея (более 6 недель), в большинстве случаев без примеси крови, боль в животе, лихорадка и анемия неясного генеза, могут быть перианальные осложнения (хронические анальные трещины, рецидивирующие после хирургического лечения, парапроктит, свищи прямой кишки), симптомы кишечной непроходимости. Клиническая картина на ранних этапах развития БК может быть не выражена, что замедляет диагностику. В этой связи при постановке диагноза у значительной части пациентов обнаруживаются симптомы, связанные с осложнениями БК. К осложнениям БК относят: наружные свищи (кишечно-кожные), внутренние свищи (межкишечные, кишечно-пузырные, ректо-вагинальные), инфильтрат брюшной полости, межкишечные или интраабдоминальные абсцессы, стриктуры ЖКТ (с нарушением кишечной проходимости и без таковой), анальные трещины, парапроктит (при аноректальном поражении), кишечное кровотечение (редко). Перианальные проявления развиваются у 26-54% пациентов, страдающих БК. У значительной доли пациентов могут обнаруживаться внекишечные проявления заболевания (таблица 2).
Таблица 2. Внекишечные проявления БК и ЯК
|
Аутоиммунные, связанные с активностью заболевания |
Аутоиммунные, не связанные с активностью заболевания |
Обусловленные длительным воспалением и метаболическими нарушениями |
|---|---|---|
|
|
|
В детском возрасте ВЗК характеризуются более агрессивным течением, чем у взрослых, процесс имеет более распространенный характер, склонен к прогрессирующему нарастанию тяжести, заболевание сопряжено с более вероятным развитием осложнений и требует более интенсивной терапии, в частности, назначения глюкокортикостероидов. Вероятность осложнений, требующих хирургического вмешательства, более высока у пациентов с дебютом БК в детском возрасте. К 30 годам риск резекции части кишки составляет у них 48 ± 5% в сравнении с 14 ± 2% у пациентов с дебютом заболевания во взрослом возрасте.
Диагностика болезни Крона (эндоскопия, гистология, критерии)
Однозначных диагностических критериев БК не существует, диагноз устанавливается на основании сочетания данных анамнеза, клинической картины и типичных эндоскопических и гистологических изменений. Дополнительную диагностическую ценность имеют серологические маркеры.
Общепринятыми являются критерии достоверного диагноза болезни Крона по Lennard-Jones, включающие определение семи ключевых признаков заболевания:
1. Локализация в любом месте ЖКТ от полости рта до анального канала; хроническое гранулематозное поражение слизистой оболочки губ или щек; пилородуоденальное поражение, поражение тонкой кишки, хроническое перианальное поражение;
2. Прерывистый характер поражения;
3. Трансмуральный характер поражения: язвы, трещины, абсцессы, свищи;
4. Фиброз и стриктуры;
5. Лимфоидная ткань (гистология): афтоидные язвы или трансмуральные лимфоидные скопления;
6. Муцин (гистология): нормальное содержание муцина в зоне активного воспаления слизистой оболочки толстой кишки;
7. Наличие эпителиоидной гранулемы.
Диагноз БК считается достоверным при наличии трех любых признаков или при обнаружении гранулемы в сочетании с любым другим признаком. Диагноз БК должен быть подтвержден эндоскопическим и морфологическим методом и/или эндоскопическим и лучевым методом диагностики.
Эндоскопическими критериями диагностики БК являются регионарное (прерывистое) поражение слизистой оболочки, симптом «булыжной мостовой» (сочетание глубоких продольно-ориентированных язв и поперечно направленных язв c островками отечной гиперемированной слизистой оболочкой), линейные язвы (язвы-трещины), афты, а в некоторых случаях - стриктуры и устья свищей.
Рисунок 5. Поражение слизистой нисходящей толстой (А) и сигмовидной кишки (Б) при болезни Крона [6]
Комментарий. А – высокая активность воспалительного процесса в нисходящей кишке: слизистая с псевдополипами, складчатость отсутствует, изъязвление слизистой с налетом фибрина; Б – высокая активность воспалительного процесса в верхней трети сигмовидной кишки: циркулярное изъязвление слизистой участками до мышечного слоя.
Рентгенологические проявления БК включают регионарное, прерывистое поражение, стриктуры, «булыжную мостовую», свищи и межкишечные или внутрибрюшные абсцессы.
Морфологическими признаками БК служат:
Глубокие щелевидные язвы, проникающие в подслизистую основу или мышечный слой;
Эпителиоидные гранулемы (скопления эпителиоидных гистиоцитов без очагов некроза и гигантских клеток), которые обычно обнаруживаются в стенке резецированного участка и только в 15–36 % случаев – при биопсии слизистой оболочки;
Фокальная (дискретная) лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки;
Трансмуральная воспалительная инфильтрация с лимфоидной гиперплазией во всех слоях кишечной стенки;
Поражение подвздошной кишки со структурными изменениями ворсин, мукоидной или псевдопилорической метаплазией крипт и хроническим активным воспалением;
Прерывистое поражение – чередование пораженных и здоровых участков кишки (при исследовании резецированного участка кишки).
В отличие от ЯК, крипт-абсцессы при БК формируются редко, а секреция слизи остается нормальной.
Серологическая диагностика болезни Крона
При БК наибольшую диагностическую значимость имеют антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) и антитела к экзокринной части поджелудочной железы.
Антитела к Saccharomyces cerevisiae (аnti-Saccharomyces cerevisiae, ASCA) (тест 01.02.15.250)
Антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) направлены против белка фосфопептидоманнана (или галактоманнана) клеточной стенки пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Наличие ASCA у больных с ВЗК может быть результатом ответа на антигены Sacharomyces cerevisiae самих по себе или на другие неустановленные антигены, перекрестно реагирующие с S. cerevisiae антигенами. Механизм появления ASCA при ВЗК по-прежнему до конца не ясен, однако он может объясняться перекрестной реакцией с дрожжевым грибком Сandida albicans, который имеет идентичные антигенные детерминанты с S. cerevisiae. Возможно, что ASCA вырабатываются у пациентов БК, которые утрачивают толерантность против антигенов микроорганизмов-комменсалов.
Частота обнаружения ASCA классов IgA и/или IgG у пациентов с БК составляет 39–70%, с ЯК – 10–15%, у родственников пациентов с ВЗК – 20–25% и у здоровых людей – 1–2%. При ограниченной чувствительности ASCA является высокоспецифичным маркером БК, использование которого может быть полезным при проведении дифференциальной диагностики между БК и ЯК и другими воспалительными заболеваниями кишечника, а также служить дополнительным подтверждающим тестом в диагностике БК.
Согласно рекомендациям МЗ РФ «Болезнь Крона» для детей, «детям с подозрением на БК при необходимости проведения дифференциальной диагностики с ЯК рекомендовано исследование в крови иммунологических маркеров ВЗК: ASCA (определение антител класса G (IgG) в крови к Sacchаromyces cerevisiae (ASCA)) и ANCA (определение маркеров ANCA-ассоциированных васкулитов: PR3 (c-ANCA), МПО (p-ANCA)). Комментарии: наличие ASCA указывает в пользу диагноза БК и является маркером неблагоприятного фенотипа. Отсутствие ASCA не исключает диагноз, т.к. положительны они лишь у 20% пациентов».
В рекомендациях МЗ РФ при БК для взрослых на сегодняшний день ASCA и ANCA не включены. ВОЗ и международные консенсусы ECCO-ESGAR в отношении клинической значимости ASCA при ВЗК допускают использование антител для подтверждения диагноза БК, но не при проведении дифференциальной диагностики БК толстой кишки и ЯК.
Отдельного внимания заслуживают возможности использования ASCA в прогнозировании течения заболевания и выборе адекватной тактики лечения БК. У серопозитивных по ASCA классов IgA и/или IgG пациентов с БК отмечался ранний (до 40 лет) дебют, прогрессирующее течение, поражение подвздошной кишки и развитие осложненных (пенетрирующая и стенозирующая) форм заболевания. Вместе с тем пациенты, серопозитивные по ASCA класса IgG, в 83,9% случаев имели илеит, в 61,1% – илеоколит и в 50% – локализацию БК в верхних отделах ЖКТ (p<0,05), тогда как при выявлении IgA в 45,3% случаев регистрировались перианальные поражения (p < 0,001).
P.L. Lakatos и соавт. показали, что выявление ASCA у пациентов с БК служило прогностическим маркером потребности в лечении стероидами в течение первых 30 дней, а азатиоприном – 3 лет с момента установления диагноза.
Выявлено наличие ассоциации ASCA класса IgG с неэффективностью тиопуринов и отсутствием клинической ремиссии БК. Серопозитивные по ASCA пациенты с БК с вероятностью 70% имели необходимость в раннем проведении анти-ФНО-терапии по сравнению с серонегативными пациентами. Положительные по ASCA класса IgG пациенты, получающие анти-ФНО-терапию (инфликсимаб и адалимумаб), показали более низкую частоту обострений БК по сравнению с серонегативными пациентами (отношение шансов 0,12; 95% ДИ 0,02–0,93; p < 0,05).
Обнаружение ASCA, особенно класса IgA, служило независимым предиктором необходимости проведения хирургического лечения в течение 5 лет после установления диагноза.
Антитела к экзокринной частиподжелудочной железы (тест 01.02.15.675) (антитела к ацинарным клеткам поджелудочной железы, pancreatic autoantibodies, PAB) классов IgA и IgG направлены к цитоплазме ацинарных клеток экзокринной части поджелудочной железы или глобулярным структурам панкреатических протоков. Основной антигенной мишенью PAB выступает гликопротеин 2 (GP2), дополнительным антигеном PAB служит zona pellucida-подобный белок (ZP), содержащий домен 1 (CUZD1).
Частота выявления антител к GP2 у пациентов с БК составила 27–42%, ЯК – 0–5%, целиакией – 13%, аутоиммунным панкреатитом и у здоровых людей – 5%. Антитела к CUZD1 были обнаружены у 12–26% пациентов с БК, 1–11% с ЯК, 19% с целиакией и у 0–6% здоровых людей.
Обладая низкой чувствительностью, PAB служат высокоспецифичными маркерами в диагностике БК. Выявление PAB коррелирует с фенотипическими особенностями БК. Антитела к GP2 ассоциированы с ранним дебютом заболевания, фенотипом, ассоциированным с формированием стриктур и пенетраций, илеоколитом, перианальным поражением и наличием внекишечных проявлений БК в виде ПСХ и идиопатического хронического панкреатита.
Положительные по аутоантителам к GP2 класса IgA пациенты с БК имели высокий риск проведения хирургической резекции, тогда как в послеоперационном периоде присутствие данных антител не было предиктором рецидива и последующего оперативного лечения БК. Серопозитивность по антителам к CUZD1 указывала на колит, перианальное поражение и кожные внекишечные проявления БК. Вместе с тем титры аутоантител к GP2 и CUZD1 не были связаны с клинической активностью и эффективностью терапии БК и оставались стабильными на протяжении заболевания.
Язвенный колит
Язвенный колит (ЯК) – хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки. При ЯК поражается только толстая кишка (за исключением ретроградного илеита), в процесс обязательно вовлекается прямая кишка, воспаление чаще всего ограничивается слизистой оболочкой (за исключением острого тяжелого колита) и носит диффузный характер.
Эпидемиология язвенного колита
Согласно зарубежным данным, заболеваемость ЯК составляет от 0,6 до 24,3 на 100 000 человек, распространенность достигает 505 на 100 000 человек. Данные о распространенности ЯК в РФ ограничены. По данным Минздрава России, прирост ЯК с 2012 по 2015 гг. составил 31,7%. Согласно опубликованным данным из ведущих центров ВЗК, распространенность ЯК в Московской области составляет 19,3 на 100 000 населения; 40,0 в республике Татарстан; 49,0 – в Новосибирской области; 22,0 на 100 000 взрослого населения – в Челябинской области. Первый пик заболеваемости отмечается между 20 и 30 годами жизни, второй – в возрасте 60-70 лет. Заболеваемость приблизительно одинакова у мужчин и женщин. Заболеваемость ЯК у детей колеблется от 1 до 4 случаев на 100 000 жителей в Северной Америке и Европе, что составляет приблизительно 15-20% от больных ЯК всех возрастов.
Классификация язвенного колита
Таблица 3. Монреальская и парижская классификации язвенного колита [9]
|
|
Монреальская классификация |
Парижская классификация |
||
|
Протяженность поражения (по данным колоноскопии) |
E1 |
язвенный проктит |
E1 |
язвенный проктит |
|
E2 |
левосторонний ЯК (ниже селезеночного изгиба)
|
E2 |
левосторонний ЯК (ниже селезеночного изгиба)
|
|
|
E3 |
распространенный ЯК (ниже печеночного изгиба) |
E3 |
распространенный ЯК (ниже печеночного изгиба) |
|
|
|
|
E4 |
панколит / тотальный колит (выше печеночного изгиба) |
|
|
Степень тяжести |
S0 |
клиническая ремиссия |
S0 |
отсутствие тяжелой атаки в анамнезе |
|
S1 |
легкая степень тяжести |
S1 |
наличие тяжелой атаки в анамнезе (индекс PUCAI ≥ 65) |
|
|
S2 |
средняя степень тяжести |
|
||
|
S3 |
тяжелый колит |
|||
Рисунок 6. Локализация язвенного колита
По характеру течения язвенного колита выделяют:
Острое течение (менее 6 месяцев от дебюта заболевания);
Хроническое непрерывное течение (длительность ремиссии менее 6 мес на фоне адекватной терапии) ;
Хроническое рецидивирующее течение (длительность ремиссии более 6 мес).
|
0 |
1 (минимальная активность) |
2 (умеренная активность) |
3 (выраженная активность) |
|---|---|---|---|
|
Норма или неактивное заболевание |
Легкая гиперемия, смазанный сосудистый рисунок, легкая контактная ранимость |
Выраженная гиперемия, отсутствие сосудистого рисунка, умеренная контактная ранимость, эрозии |
Спонтанная ранимость, изъязвления |
По тяжести обострения ЯК выделяют:
Ремиссию;
Легкую атаку;
Среднетяжелую атаку;
Тяжелую атаку.
Для правильного формулирования диагноза и определения тактики лечения следует оценивать тяжесть текущего обострения (атаки), для чего используются критерии Truelove-Witts, как правило, применяемые в повседневной клинической практике, и индекс активности ЯК (индекс Мейо; DAI), как правило, применяемый в клинических исследованиях.
Классификация ЯК в зависимости от ответа на гормональную терапию:
Гормональная резистентность;
Гормональная зависимость.
Клиническая картина язвенного колита
Клиническая картина ЯК у взрослых включает четыре клинических синдрома:
1) Кишечный синдром проявляется диареей, преимущественно в ночное время (65 % случаев), кровью в стуле (95-100% случаев), тенезмами, иногда в сочетании с запором при дистальном ограниченном поражении. При проктитах и проктосигмоидитах диарея может отсутствовать, в клинической картине преобладают тенезмы. Для ЯК, в отличие от БК, боль в животе не характерна. Может быть умеренно выраженный болевой абдоминальный синдром спастического характера, чаще перед дефекацией.
2) Эндотоксемия – признаки системного воспаления, обусловленные высокой активностью воспалительного процесса в толстой кишке. Эндотоксемия в разной степени сопутствует среднетяжелым и тяжелым формам ЯК. Основные симптомы – общая интоксикация, лихорадка, тахикардия, анемия, увеличение СОЭ, лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышение уровня острофазных белков: СРБ, фибриногена.
3) Метаболические расстройства являются следствием диарейного синдрома, токсемии, избыточной потери белка с калом вследствие экссудации и нарушения всасывания воды и электролитов. Клинические симптомы типичны: потеря массы тела (иногда до степени истощения), обезвоживание, гипопротеинемия, гипоальбуминемия с развитием отечного синдрома, гипокалиемия и другие электролитные нарушения, гиповитаминоз.
4) Внекишечные системные проявления встречаются в 20-25% случаев ЯК и обычно сопровождают тяжелые формы заболевания (таблица 2). Существует стойкая ассоциация между ЯК и ПСХ, а также часто – с острым или хроническим панкреатитом.
Кишечные осложнения ЯК включают кишечное кровотечение, токсическую дилатацию и перфорацию толстой кишки, а также колоректальный рак.
Клиническая картина ЯК у детей включает:
хроническая (≥ 4 недель) или рецидивирующая (≥ 2 эпизодов в течение 6 месяцев) диарея с кровью, преимущественно в ночное время (65 % случаев);
кровь в стуле;
тенезмы, иногда в сочетании с запором (при дистальном поражении), не более чем у 15% больных, только при остром начале у 86% детей ночной стул);
боли в животе спастического характера;
лихорадка;
общая слабость;
потеря массы тела;
задержка роста и/или пубертатного развития;
внекишечные симптомы наблюдаются у 30% педиатрических пациентов с ЯК (таблица 2).
Язвенный колит, дебютирующий в детском возрасте, оказывается тотальным в 60-80% всех случаев, то есть в два раза чаще, чем у взрослых. Поскольку доказано, что протяженность поражения коррелирует с большей активностью заболевания, в детском возрасте при первой атаке течение болезни становится более тяжелым, приводя к колэктомии у 30-40% детей в течение 10 лет, по сравнению с 20% у взрослых.
Таблица 4. Сравнительная характеристика язвенного колита и болезни Крона
|
|
Язвенный колит |
Болезнь Крона |
|---|---|---|
|
Локализация воспалительного процесса |
Прямая кишка (проктит) Прямая и левый изгиб ободочной кишки (левостороннее поражение) Тотальное поражение |
Верхние отделы ЖКТ (пищевод, желудок, 12-перстная кишка) Терминальный отдел подвзошной кишки (терминальный илеит) Толстая и тонкая кишка (илеоколит) Толстая кишка (колит) Перианальные поражения |
|
Характер воспалительного процесса |
Непрерывное воспаление, ограниченное слизистой оболочкой кишечника |
Сегментарное воспаление, распространяющееся на всю стенку кишечника |
|
Симптомы |
Хроническая диарея с примесью крови (чаще ночью и после приема пищи) с примесью гноя и слизи Спастические боли перед дефекацией Ректальные кровотечения |
Боль в животе Хроническая диарея Лихорадка неясного генеза Проявления мальабсорбции Боль в заднем проходе Тошнота и рвота |
|
Внекишечные проявления |
Периферическая артропатия I типа Узловатая эритема Гангренозная пиодермия Афтозный стоматит Поражения глаз (эписклериты и увеиты) Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) Анемия Нейропатия |
|
|
Осложнения |
Токсический мегаколон (острая дилатация толстой кишки с риском разрыва) Кишечные кровотечения Колоректальный рак |
Инфильтраты брюшной полости Кишечные свищи и стриктуры |
Диагностика язвенного колита (эндоскопия, гистология, критерии)
Однозначных диагностических критериев ЯК не существует. Диагноз выставляется на основании сочетания данных анамнеза, клинической картины и типичных эндоскопических и гистологических изменений.
Всем пациентам с легкой и умеренной активностью ЯК рекомендуется проведение колоноскопии для верификации диагноза. Визуализация тонкой кишки рекомендована для исключения БК, особенно у пациентов с нетипичной клинической симптоматикой. Пациентам с выраженной активностью ЯК рекомендуется проведение ректосигмоидоскопии. Колоноскопия обязательна для установления диагноза ЯК, а также для решения вопроса о колэктомии. Эндоскопическое исследование толстой кишки является основным методом диагностики ЯК, однако, специфичные эндоскопические признаки отсутствуют. Наиболее характерным является непрерывное воспаление, ограниченное слизистой оболочкой, начинающееся в прямой кишке и распространяющееся проксимальнее, с четкой границей воспаления. Эндоскопическую активность ЯК наилучшим образом отражают контактная ранимость (выделение крови при контакте с эндоскопом), отсутствие сосудистого рисунка и наличие эрозий и изъязвлений. Обнаружение стойкого сужения кишки на фоне ЯК требует обязательного исключения колоректального рака.
Всем пациентам с подозрением на ЯК при первичной постановке диагноза, а также при сомнениях в правильности ранее установленного диагноза рекомендуется выполнение биопсии толстой кишки с целью верификации диагноза. При длительном анамнезе ЯК (более 7-10 лет) – хромоэндоскопия с прицельной биопсией или ступенчатая биопсия (из каждого отдела толстой кишки) для исключения дисплазии эпителия. Рекомендуемым стандартом биопсии при постановке диагноза является взятие биоптатов слизистой оболочки прямой кишки и не менее чем из 4 других участков толстой кишки, а также слизистой оболочки подвздошной кишки.
Рисунок 7. Колоноскопия: нормальная слизистая (A), слабо выраженный ЯК (B), умеренно выраженный ЯК (C), тяжелый ЯК (D) [8]
Серологическая диагностика язвенного колита
При ЯК наибольшую диагностическую значимость имеют антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) и антитела к бокаловидным клеткам кишечника.
Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA, АНЦА) (тест 01.02.15.415)
Антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) представляют собой группу аутоантител, направленных против антигенов, локализованных в азурофильных и специфических гранулах нейтрофилов. АНЦА первоначально были обнаружены в сыворотке у больных с гранулематозом Вегенера, позднее они также стали выявляться у пациентов с различными хроническими идиопатическими воспалительными состояниями.
Для ВЗК характерно появление хANCA (АНЦА с атипичным вариантом свечения), антигенными мишенями которых являются различные антигены нейтрофильных гранул, включая эластазу, катепсин G, лактоферрин, лизоцим, «бактерицидный, увеличивающий проницаемость белок» (BPI), азурозидин. Многие авторы называют основной мишенью АНЦА при ВЗК комплексы ДНК-лактоферрин. Механизм появления АНЦА при ВЗК может быть обусловлен перекрестной реактивностью антигенов кишечной микрофлоры с нейтрофильными антигенами человека.
Впервые хANCA класса IgG у пациентов с ЯК были обнаружены в 1990 г. двумя независимыми друг от друга группами исследователей из Калифорнийского и Фрайбургского университетов, которые сообщили о встречаемости аутоантител в 84% и 59% случаев соответственно. У больных БК позитивные титры хANCA составляют 10–20%, аутоиммунным гепатитом – 50%, ПСХ – 40%, первичным билиарным холангитом – 5%, ревматоидным артритом – 5–10%. Среди пациентов с ВЗК в сочетании с ПСХ частота встречаемости хANCA достигает 50–85%. Серопозитивность по xANCA ассоциирована с клиническими параметрами ВЗК. Показано, что положительные по хANCA пациенты с ВЗК имели более молодой возраст на момент установления диагноза (29,2 ± 11,8 года) по сравнению с серонегативными пациентами (43,5 ± 15,3 года). Оказалось, что серопозитивные по хANCA пациенты с ЯК имели высокую вероятность левостороннего поражения кишечника, а также тяжелого, прогрессирующего и часто рецидивирующего течения заболевания. Пациенты с диагностическим титром хANCA имели большую длительность заболевания, большую частоту стула и гипертермии. Кроме того, у них чаще встречался тромбоцитоз, лейкоцитоз и гипоальбуминемия.
Интересны результаты исследований относительно ассоциации хANCA с прогнозированием ответа на терапию ВЗК. Серопозитивные по хANCA пациенты имели высокий риск развития левостороннего, рефрактерного к сульфаниламидной и гормональной терапии ЯК, служащего показанием к проведению хирургического лечения. Отрицательный статус хANCA у пациентов с ЯК был независимым предиктором раннего клинического ответа на инфликсимаб, однако не влиял на достижение ремиссии заболевания. Вместе с тем, в отличие от АНЦА-ассоциированных васкулитов, титры аутоантител при ЯК были стабильны на всем протяжении заболевания и не зависели от эффективности медикаментозного и хирургического лечения, что не позволяет использовать АНЦА для мониторинга и прогнозирования воспалительной активности заболевания.
Сегодня все больше внимания уделяется установлению и оценке клинико-диагностической значимости антигенов хANCA при ВЗК, среди которых наиболее распространены и изучены ДНК-лактоферриновые комплексы, ПР3 и катепсин G.
Согласно рекомендациям МЗ РФ «Язвенный колит» для детей, «пациентам с подозрением на ЯК в сомнительных случаях рекомендовано использовать серологические маркеры (антинейтрофильные цитоплазматические антитела) (Определение маркеров ANCA-ассоциированных васкулитов: PR3 (c-ANCA), МПО (p-ANCA)) для дифференциальной диагностики между ЯК, БК и другими заболеваниями. Комментарии: отсутствие серологических маркеров, особенно у детей раннего возраста, не является основанием для исключения или пересмотра диагноза ЯК. Серологические маркеры используются в качестве дополнительного метода дифференциальной диагностики в сомнительных случаях». В рекомендации МЗ РФ при язвенном колите для взрослых на сегодняшний день ANCA не включены.
Антитела к бокаловидным клеткам кишечника (тест 01.02.15.486)
Бокаловидные клетки кишечника представляют собой секреторные эпителиальные клетки тонкого и толстого кишечника, продуцирующие муцины и другие компоненты слизи. Индукция антител к бокаловидным клеткам кишечника (goblet cells antibodies, GAB) при ВЗК связана с дефектом муцинового слоя вследствие уменьшения размеров бокаловидных клеток и/или снижением продукции слизи, нарушением проницаемости слизистой кишечника и повышенной бактериальной адгезией к поверхностному эпителию.
Частота выявления GAB класса IgG у пациентов с ЯК составляет 15–46,6%, БК – 1,4–33%, аутоиммунной энтеропатией – 28,4%, аутоиммунным полиэндокринным синдромом 1-го типа – 9,3% и у здоровых людей – 2% .
К настоящему времени накоплено недостаточно данных об ассоциациях GAB с клиническими параметрами ЯК.
Изолированное измерение АНЦА или ASCA имеет ограниченное клиническое значение при ВЗК, поскольку имеет относительно низкую чувствительность. ASCA чувствительны и специфичны для болезни Крона, xANCA – для ЯК. Суммируя известные литературные данные, можно подтвердить, что позитивные результаты АНЦА теста обеспечивают диагностическую чувствительность (ДЧ) 50% и специфичность (ДС) 82% для ЯК. Положительный ASCA тест обеспечивает в среднем ДЧ – 40% и ДС – 100% для БК. Сочетанное выявление АНЦА и ASCA может повысить диагностическую точность. Сочетание ASCA(+) и xANCA(-) характерно для БК, тогда как сочетание ASCA(-) и xANCA(+) характерно для ЯК.
При оценке диагностической эффективности изолированного определения хANCA у пациентов с ВЗК установлено, что показатели ДЧ и ДС у пациентов с ЯК/БК варьируют в пределах 50–71 и 75–98% соответственно, сочетанного обнаружения хANCA (+) /ASCA (–) 42–58% и 81–100% соответственно и ASCA(+) / хANCA (–) у пациентов с БК/ЯК – 46–64 и 92–99% соответственно. В проспективном исследовании, в которое вошли 97 пациентов с недифиренцированным ВЗК, статус ASCA(+) / xANCA (-) помог установить диагноз БК у 80% пациентов, а статус ASCA(-) / xANCA (+) – установить диагноз ЯК у 63,6% пациентов. Из этого следует, что комплексное определение ASCA и хANCA позволяет повысить прогностическую ценность обоих тестов в диагностике БК и ЯК, особенно в тех случаях, когда диагноз не может быть установлен с помощью традиционных клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования.
В пересмотренных Европейским обществом педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, ESPGHAN) диагностических критериях (критерии Порту) ВЗК у детей и подростков указано, что комбинированное тестирование на ASCA и аАНЦА (хANCA) может выполняться в нетипичных случаях ВЗК для проведения дифференциальной диагностики БК, ЯК и неклассифицируемого колита.
Вместе с тем, мы не можем не отметить, что существуют исследования, в которых была показана ограниченная значимость ASCA и xANCA в плане уточнения диагноза при недифиренцированном ВЗК.
Таблица 5. Частота выявления серологических маркеров при воспалительных заболеваниях кишечника
|
|
Болезнь Крона |
Язвенный колит |
||
|
Маркер |
ASCA |
PAB (GP2) |
АНЦА |
GAB |
|
Частота, % |
39-70 |
27-42 |
59-84 |
39-46,4 |
Фекальный кальпротектин (тест 01.02.15.550) – маркер воспалительной активности при ВЗК
Кальпротектин является продуктом нейтрофильных гранулоцитов, обнаружение которых в кале указывает на воспалительный процесс в стенке кишки. При активном воспалительном заболевании кишечника наблюдается повышенная миграция лейкоцитов из сосудов в воспаленную слизистую кишки. Благодаря выходу лейкоцитов в просвет кишки, провоспалительные белки, такие как кальпротектин, могут быть измерены в кале. Среди аналогичных биомаркеров лактоферрин и кальпротектин наиболее стабильны и медленно разлагаются протеазами микроорганизмов, что позволяет исследовать их концентрации. Кальпротектин стабилен в кале свыше 7 дней при комнатной температуре и равномерно распределен в нем.
Повышенные концентрации фекального кальпротектина отмечается более чем у 95% больных с ВЗК, его концентрация в стуле коррелирует с активностью заболевания. Выявление фекального кальпротектина позволяет дифференцировать больных ВЗК от больных с синдромом раздраженной толстой кишки и заболеваний слизистой. Умеренно повышенные значения кальпротектина отмечаются при поражениях слизистой (целиакии, лактазной недостаточности, аутоиммунном гастрите), значительно повышенные концентрации отмечаются при ВЗК, бактериальных инфекциях ЖКТ, дивертикулах и онкологических заболеваниях, постоянном приеме нестероидных противовоспалительных средств.
В норме концентрация фекального кальпротектина менее 50 мкг/гр стула, значения 50-100 мкг/г характерны для инфекций, более 100 мкг/г – для ВЗК. Концентрация фекального кальпротектина выше у новорожденных и детей до 1 года и превышает 500 мкг/г, поэтому определение кальпротектина следует использовать с осторожностью у детей младше 4 лет. Кальпротектин в кале является более чувствительным маркером опухолей ЖКТ, чем анализ кала на скрытую кровь, но его специфичность существенно ниже, поскольку он положителен при широком спектре воспалительных заболеваний ЖКТ.
Желчные кислоты в кале (тест 01.02.15.1265) – диагностика хологенной диареи при ВЗК
Желчные кислоты, входящие в состав желчи, представляют собой конечные продукты обмена холестерина, играют важную роль в процессах переваривания и всасывания жиров, жирорастворимых витаминов в тонкой кишке, стимуляции двигательной активности кишечника, а также способствуют росту и функционированию нормальной кишечной микрофлоры. Большая часть желчных кислот (90-95%) всасывается преимущественно в дистальных отделах тонкой кишки в кровь и через систему воротной вены вновь доставляется в печень, где реабсорбируется гепатоцитами и повтороно выделяется с желчью. При нарушении всасывания желчных кислот, их избыточное количество попадает в толстую кишку и теряется с калом (>10%). В ответ на попадание большого количества желчных солей в нижние отделы толстого кишечника, компенсаторные сдвиги приводят к повышению секреции жидкости, солей и жиров в полость кишки и развитию хологенной диареи. Повышенное содержание желчных кислот в стуле (>7,0 мкмоль/г) свидетельствует о нарушении их всасывания в кишечнике, что может отмечаться при состояниях после резекции подвздошной кишки, болезни Крона с вовлечением терминального отдела подвздошной кишки, недостаточности сфинктера Одди, радиационном энтерите, целиакии, хроническом панкреатите, синдроме избыточного бактериального роста, синдроме раздраженного кишечника, повышенном синтезе желчных кислот в печени при неалкогольной жировой болезни печени и приеме метформина, а также генетических дефектамах рецепторов и транспортных переносчиков желчных кислот (SLC10A2, KLB, FGF-R4, GPBAR1).
1) Болезнь Крона (взрослые). Клинические рекомендации МЗ РФ. 2020 г
2) Болезнь Крона (дети). Клинические рекомендации МЗ РФ. 2021 г
3) Язвенный колит (взрослые). Клинические рекомендации МЗ РФ. 2020 г
4) Язвенный колит (дети). Клинические рекомендации МЗ РФ. 2021 г
5) Torres J, Mehandru S, Colombel JF, Peyrin-Biroulet L. Crohn's disease. Lancet. 2017 Apr 29;389(10080):1741-1755. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31711-1
6) Gajendran M, Loganathan P, Catinella AP, Hashash JG. A comprehensive review and update on Crohn's disease. Dis Mon. 2018 Feb;64(2):20-57. doi: 10.1016/j.disamonth.2017.07.001
7) Ungaro R, Mehandru S, Allen PB, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF. Ulcerative colitis. Lancet. 2017 Apr 29;389(10080):1756-1770. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32126-2
8) Gajendran M, Loganathan P, Jimenez G, Catinella AP, Ng N, Umapathy C, Ziade N, Hashash JG. A comprehensive review and update on ulcerative colitis. Dis Mon. 2019 Dec;65(12):100851. doi: 10.1016/j.disamonth.2019.02.004
9) Lamb CA, Kennedy NA, Raine T et al. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut. 2019 Dec;68(Suppl 3):s1-s106. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318484