Ревматоидный артрит (РА) и другие артропатии (ранний РА, серонегативные артропатии, кристаллические артропатии)

Что такое ревматоидный артрит: статистика и симптомы

Ревматоидный артрит - это воспалительное заболевание, характеризуемое деградацией хряща и эрозиями субхондральной кости (Goldring S.R., 2003). В основе процесса заболевания лежит хроническое системное аутоиммунное воспаление с преимущественным поражением суставов кистей и стоп. Прогрессирующая деструкция и деформация суставов сопровождается также поражением кожи, сердца, лимфатических узлов, селезенки и легких. Распространённость заболевания оценивается от 0.5% до 1%, что в пересчете составляет около 30 случаев на 100 000 жителей, делая это заболевание наиболее частой формой хронических аутоиммунных заболеваний. Пик инвалидности вследствие РА приходился на самый трудоспособный возраст в 40-50 лет. Среди женщин заболевание встречается в три-четыре раза чаще, чем у мужчин.

Значение ранней диагностики для эффективного лечения РА

Эффективные методы терапии РА появились относительно недавно, и несмотря на свою эффективность, имеют значительное количество побочных эффектов. К таким методам относят базисную терапию т.е. лекарства, которые нужно принимать постоянно,  болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (DMARD – англ.) или генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) (Quinn M.A. et al., 2005). Ранний и точный диагноз становится важнейшим условием успеха терапии, поскольку чем раньше начата базисная терапия, тем лучше эффект проводимого лечения (Combe B. et al., 2007). Высокая эффективность ранней терапии РА подтверждена в ходе более 20 рандомизированных клинических исследований (Anderson J.J., 2000). Пока нет окончательных сведений относительно ширины терапевтического окна во времени от начала заболевания. Метаанализ опубликованных данных обнаружил, что задержка терапии на 9 месяцев после начала заболевания (которая соответствует средним срокам окончательной диагностики РА в развитых странах (Chan K.W., 1994)), значительно ухудшает долговременный исход (Finckh A., 2006).

Инструментальные методы (МРТ, УЗИ, рентген)

В настоящее время достигнут существенный прогресс в визуальной диагностике РА с внедрением ультразвуковых методов и магнито-резонансной томографии (МРТ). Но в научной и практической работе, по-прежнему, ренгенологический метод остается основным методом инструментальной диагностики и динамического наблюдения. Это связано с тем, что ежегодно удается обнаружить примерно равномерное нарастание рентгенологических изменений за исключением ускоренной динамики между вторым и третьим годами наблюдения (Jayakumar K., 2007). Однако измерение толщины хряща при малых интервалах времени недостаточно точно, и существующие комплексные системы оценки активности, в том числе DAS28, не удовлетворяют ревматологов.

Биологические препараты (ГИБП) и фармакогенетика

Немедленное назначение терапии ГИБП позволяет предупредить прогрессирование заболевания и деструкцию суставов у лиц с ранним РА (один год от начала болезни), а также уменьшить число тяжелых форм РА с внесуставными проявлениями (Turesson С., 2007). Но эти препараты ГИБП, в том числе ингибиторы фактора некроза опухолей (анти-ФНО), дороги и небезопасны. Поэтому они должны назначаться, прежде всего, лицам с высокой активностью и неблагоприятным прогнозом из-за опасности быстрого разрушения суставов. Однако клинический ответ больных РА на терапию нейтрализующими антителами к анти-ФНО отличается большой индивидуальностью. Для выхода из данной проблемы приходится прибегать к сложным лабораторным исследованиям. Так фармакогеномный анализ показаний терапии анти-ФНО ГИБП показал, возможность исследований тканевой экспрессии генов для отбора пациентов для индивидуализации терапии. Для оценки экспрессии была использована Illumina 300K chip technology (Matsubara T., 2007). В биоптатах синовиальной оболочки, полученной при артроскопии, у 18 больных РА с активным течением РА и с DAS28≥3.2 перед началом лечения инфликсимабом было проведен анализ экспрессии генов (Large-scale gene expression profiling). Всего 12 больных ответило на терапию, а у 6 больных положительного результата получено не было. Лечение привело у части больных к уменьшению индекса DAS28 ≥1.2, а у не-отвечающих он остался <1.2. Исследование показало, что больные с высоким уровнем тканевого воспаления, скорее всего, получат положительный ответ на терапию инфликсимабом (van der Pouw Kraan T.C., 2008 ).

Лабораторные маркеры ревматоидного артрита (АЦЦП, MCV, РФ)

Поэтому представляется перспективным использовать серологические биомаркеры для ранней диагностики, определения активности и выделения больных с неблагоприятным прогнозом.

Ревматоидный фактор (РФ) представляет собой антитела разных классов к молекуле IgG и используется для диагностики  ревматоидного артрита более чем 60 лет. Однако он малоспецифичен (70%) и, встречается при других заболеваниях, которые протекают с поликлональной активацией В-лимфоцитов, например СКВ, с-ме Шегрена, криоглобулинемии, хронических инфекциях. Кроме того, ревматоидный фактор появляется в крови большинства больных только к концу 1 года от начала заболевания, и малоинформативен в диагностике дебюта ревматоидного артрита.

Антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор реагируют с белком эпителиоцитов - филаггрином, который после синтеза подвергается дезаминированию с помощью фермента PAD с образованием в структуре белка остатков цитруллина. Исследование иммунодоминантных последовательностей этих антител показало, что аминокислота цитруллин является основной мишенью антител при РА. Действительно, в синовиальной мембране при РА отмечается высокая активность нейтрофильного фермента PAD, в результате чего в белках синовиальной оболочки и фибрине образуется множество остатков цитруллина, которые становятся мишень аутоантител. Разработано несколько методов выявления аутоантител к цитруллину, основным из которых является выявление антител к циклическому цитруллин-содержащему пептиду (АЦЦП или anti-ССР англ.), который обладает наилучшими диагностическими параметрами. Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду обладают отмечаются у 75% пациентов уже на этапе раннего ревматоидного артрита и обладают специфичностью достигающей 95%. Это позволило включить антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП или анти ССР) наряду с ревматоидным фактором в пересмотренные критерии ревматоидного артрита 2010 года. Кроме высокой специфичности в дебюте артрита (недифференцированного артрита) антитела к цитрулиновому пептиду (АЦЦП) определяют пациентов с высокой вероятностью деструктивного артрита. Таким образом, уже на этапе ранней диагностики антитела к цитруллиновому пептиду позволяют установить прогноз заболевания и назначить высокоэффективную иммуносупрессивную терапию.

Антитела к модифицированному цитруллиновому виментину (анти MCV) направлены против рекомбинантного антигена, содержащего большое количество цитруллиновых остатков. Как и антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП или ССР) они используются в диагностике ревматоидного артрита, однако антитела к MCV обладают большей чувствительностью, в том числе при серонегативном ревматоидном артрите. Это позволяет рекомендовать выявление антител к модифицированому цитрулинированному виментину (MCV) для скрининга пациентов с недифференцированным суставным синдромом. В то же время предполагают, что антитела к модифицированному цитруллиновому виментину (MCV) не позволяют предказывать пациентов с высокой вероятностью деструкций суставов в отличии от антител к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП или ССР).

Тест 01.02.15.015 Ревматоидный фактор (РФ)

Обнаруживается у 80% больных с ревматоидным артритом, нередко отсутствует в дебюте заболевания. Встречаемость низких концентраций достигает 5% у пожилых более 65 лет. Деструктивный ревматоидный артрит обычно отмечается на фоне высоких концентраций (> 40 IU/мл).

Тесты 01.02.15.075 Антикератиновые антитела (АКА) и антиперинуклеарный фактор (АПФ)

Являются первыми изученными антицитруллиновыми антителами. Встречаемость при РА составляет 30-50%. Данные антитела несколько более специфичны по сравнению с антителами к циклическому цитруллин-содержащему пептиду. Серопозитивность по АКА указывает на высокий риск развития деструкций при РА

Тест 01.02.15.080 Антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду (АЦЦП или CCP)

Обладает чувствительностью 65% и специфичностью 95% для диагностики раннего РА. У бессимптомных доноров встречаемость 0,5%, серонегативных артропатиях 5%, СКВ 2%.  Встречаются до развития заболевания на <1.5 лет.

Тест 01.02.15.405 Антитела к модифицированному цитруллиннированному виментину (MCV)

Представляют собой антитела против генетически-модифицированного белка виментина, который содержит много цитруллиновых остатков, в отличие от пептидного антигена АЦЦП. Встречается при РА несколько чаще чем АЦЦП, однако менее специфичен. Может быть рекомендован для скрининга РА сочетанно с РФ - тест 003303.

Серонегативные спондилоартропатии (Болезнь Бехтерева)

Тест 01.02.15.530 Выявление HLAB27 методом ПЦР

Система HLA представляет чужеродные антигены в иммунной системе. Ее гены отличаются разнообразием, поэтому спектр генов HLA играет большую роль в индукции иммунных ответов, в том числе аутоиммунных. Популяционная встречаемость HLA-B27 в Северной Европе составляет 8.5%, в то время как при болезни Бехтерева HLA-B27 обнаруживается в 95-100%, при других серонегативных артропатиях (в том числе псориатической) в 60-70%. Риск развития б.Бехтерева у здоровых лиц, положительных по HLA-B27 равен 2%.

Кристаллические артропатии: диагностика подагры и псевдоподагры

Тест 01.02.15.385  Исследование кристаллов в синовиальной жидкости

Нарушение обмена пуриновых оснований в организме при подагре приводит к повышению содержания мочевой кислоты в крови и синовиальной жидкости. Острый приступ подагрического артрита сопровождается кристаллизацией солей с образованием кристаллов моноурата натрия. Методом их выявления является поляризационная микроскопия. Так кристаллы моноурата натрия имеют игловидную форму и обладают отрицательным двойным лучепреломлением. Кристаллы пирофосфота кальция при пирофосфатной артропатии, толще и короче и обладают положительным лучепреломлением.