Ревматоидный артрит. Патогенез, клиническая картина, диагностика

Определение

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов. Распространённость РА среди взрослого населения составляет 0,5–2% (у женщин 65 лет около 5%). Соотношение женщин к мужчинам — 2–3:1. Поражаются все возрастные группы, включая детей и лиц пожилого возраста. Пик дебюта заболевания приходится на 40–55 лет [1].

Для РА характерно разнообразие вариантов начала заболевания. В большинстве случаев заболевание начинается с полиартрита, реже с моно-и олигоартрита. Наиболее характерным проявлением заболевания является симметричный полиартрит с вовлечением периферических суставов, таких как запястья и пястно-фаланговые и плюснефаланговые суставы. Иногда проявления артрита могут быть выражены умеренно, а преобладают артралгии, утренняя скованность в суставах, слабость, похудание, субфебрильная температура, лимфаденопатия, которые могут предшествовать клинически выраженному поражению суставов.
РА может быть как серопозитивным, так и серонегативным.

Факторы риска

1) Генетические факторы (составляют 60%):

наличие генетической предрасположенности (например, HLA‑DRB1*01 и HLA‑DRB1*04, полиморфизм PTPN22, PADI4)
эпигенетические модификаци

2) Негенетические факторы (составляют 40%):

женский пол
курение
ожирение
изменение микрофлоры кишечника и ротовой полости (у больных с РА снижено нормальное разнообразие микрофлоры кишечника; факторами риска развития РА могут быть Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans, характерные для парадантоза)
инфекционные агенты (обсуждается роль микоплазм, EBV, CMV, парвовируса B19, Escherichia coli и других)
диета (дефицит витамина D)
национальность (наиболее высокий риск -5-6% - в популяции американских индейцев)
воздействие промышленной пыли (показано повышение риска у пожарных, вдыхавших цементную, криемниевую, асбестную и прочую пыль; а также у работниц, вдыхавших текстильную пыль)
психо-эмоциональный стресс и чрезмерная физическая нагрузка: роды или аборт, неблагополучие в семейной или социальной сфере также могут спровоцировать развитие РА [2,3]

Патофизиология и патогенез

Доклиническая стадия РА

Стрессовые факторы, такие как, например, табачный дым, могут воздействовать на клетки слизистых и опосредовать пост-трансляционную модификацию аминокислоты аргинин в цитруллин в ряде белков, в том числе внутриклеточных (таких как гистоны) и матриксных белках (фибронектин, коллаген, энолаза, виментин, фибрин, филлагрин, кератин, 14-3-3η). Цитруллинизация происходит за счёт активации фермента пептидил аргинин дезаминаза. Этот фермент также может быть активирован за счёт микрофлоры (например, это доказано в случае P. Gingivalis при пародонтозе). Другой микроорганизм, A.Actinomycetemcomitans, активирует цитрулинизацию за счёт выработки токсина, способствующего захвату кальция макрофагами. Вслед за цитруллинизацией и другими пост-трансляционными модификациями эти поврежденные пептиды связываются с MHC и презентируются Т-клеткам, которые стимулируют B-клетки для выработки ауто-АТ, таких как РФ и АЦЦП.
Циркулирующие АТ могут быть выявлены иногда уже за 10 лет до дебюта РА, что указывает на активацию иммунной системы в доклиническом периоде.
Наличия ауто-АТ недостаточно для развития синовита. Необходимы, чтобы были задействованы дополнительные механизмы, такие как формирование иммунных комплексов, активация комплимента и микрососудистое повреждение, которые приводят к повышению сосудистой проницаемости и инфильтрации синовиальной оболочки воспалительными клетками.

Ранний доказанный РА

В основе синовиального воспаления при раннем РА лежит инфильтрация мононуклеарными клетками, среди которых преобладают CD4+ T-клетки и макрофаги, а также происходит активация синовиальных клеток. В биоптате, взятом в течении первой недели после дебюта заболевания, выявляется большое количество матриксных металлопротеиназ (разрушают экстрацеллюлярный матрикс) в синовиальной интиме.
Также в патогенез делают вклад ауто-АТ: АЦЦП, а также АТ, распознающие имуноглобулины (РФ), коллаген 2 типа, глюкозо-6-фосфат-изомеразу, протеогликаны и ядерные антигены.

Поражение синовиальной оболочки суставов

В норме синовиальная оболочка выполняет две основные функции: продуцирует смазку, которая позволяет двигаться суставным поверхностям друг относительно друга с низким коэффициентом трения, и питает хрящевую ткань, бедную кровеносными сосудами.
При РА происходит два принципиальных изменения в синовиальной оболочке.
Во-первых, тонкая оболочка значительно утолщается за счёт активации синовиоцитов, которые в свою очередь являются источником цитокинов и протеаз. Во-вторых происходит инфильтрация синовиальной оболочки иммунными клетками. CD4+ Т-клетки или диффузно инфильтрируют оболочку, или же формируют в ней эктопические герминативные центры, в которых зрелые B-лимфоциты пролиферируют, дифференцируются и продуцируют АТ. Также синовиальную оболочку инфильтрируют дендритные АПК, макрофаги, мастоциты и другие клетки иммунной системы.

Поражение хрящевой и костной ткани

Повреждение хрящевых и костных структур за счёт синовиальной инвазии является принципиальным признаком прогрессии РА. Механизмы, которые при этом задействованы, могу существенно различаться у серопозитивных и серонегативных по АЦЦП пациентов, а также у тех пациентов, у которых есть другие виды АТ. Макрофаги, нейтрофилы и мастоциты делают вклад в повреждение суставов за счёт высвобождения цитокинов и ММП. Однако решающую роль в повреждении хрящевых структур играют фибробластоподобные синовиоциты (ФПС), экспрессирующие кадгерин-11, которые продуцируют протеазы, в первую очередь ММП, и в частности коллагеназы и стромелизины. При РА фибробластоподобные синовиоциты обладают аномально агрессивным фенотипом. Это явление до конца не изучено. Предполагается роль TP53, SENP1, PTEN в формировании данного фенотипа.
Костные эрозии возникают за счёт активации остеокластов. Т-клетки активируют остеокласты за счёт секреции RANKL (TNFSF11), макрофаги и ФПС также играют роль за счёт секреции TNF, IL‑6 и IL‑1. Существует предположение, что АЦЦП взаимодействует с цитрулинированными пептидами (например, виментином), экспрессируемыми остеокластами и их предшественниками, приводя к их активации и созреванию последних. Таким образом АЦЦП могут потенциировать костное повреждение. Однако в опытах на животных было показано, что тяжёлое поражение суставов происходит и при отсутствии АТ, когда основную роль в патогенезе играет TNF.
Вследствие аутоиммунного воспалительного процесса формируется паннус – грануляционная ткань, происходящая из воспаленной синовиальной оболочки, состоящая из активно пролиферирующих фибробластов, лимфоцитов, макрофагов и богатая сосудами. Паннус интенсивно растет, проникает из синовиальной ткани в хрящ и разрушает его посредством воздействия ферментов, индуцированных продукцией цитокинов внутри самого паннуса. Постепенно внутрисуставный хрящ исчезает, происходит замена его грануляционной тканью и развивается анкилоз. Хроническое воспаление околосуставных тканей, капсулы суставов, связок, сухожилий приводит к деформации суставов, подвывихам, контрактурам. В настоящее время существует точка зрения, что аутоиммунные процессы играют ведущую роль на ранних стадиях ревматоидного артрита, а на поздних стадиях большее значение имеют неиммунные механизмы (т.е. способность паннуса к росту, инвазии и разрушению суставного хряща)

Роль цитокинов в повреждении суставов

Цитокины опосредуют провоспалительное и повреждающее действие клеток иммунной системы при синовите. Уровень таких цитокинов как TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-7, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23, IFNγ, GM-CSF повышен в синовиальной оболочке, синовиальной жидкости и сыворотке крови пациентов с РА. Синовиальные клетки продуцируют цитокины, которые действуют паракринно или аутокринно и могут усиливать и поддерживать воспаление при РА. Например, макрофаги продуцируют цитокины для активации ФПС, T-клеток и дендритных клеток. АЦЦП-индуцированное высвобождение IL-8 из остеокластов может играть особенно важную роль на ранних стадиях заболевания, стимулируя привлечение нейтрофилов в синовиальную жидкость и запуская последующие реакции. Таким образом, автономные петли обратной связи обеспечивают непрерывное привлечение новых клеток и после этого поддерживают клеточную активацию и иммунную эффекторную функцию и ограничивают апоптоз в микроокружении. Хотя эндогенные ингибиторы, такие как антагонист рецептора IL-1 (IL1RA; также известный как IL1RN), растворимые рецепторы TNF, IL-10 и IL-35 также локально продуцируются макрофагами, нейтрофилами и/или фибробластами, их уровень является недостаточным для уменьшения выраженности воспалительной реакции. Гипотеза цитокиновой сети привела к успешной разработке таргетной терапии, направленной против IL-6 и TNF. Напротив, ингибиторы IL-1 и IL-17 показали низкую эффективность. Многие цитокины, в том числе члены семейства IL-6, интерфероны, IL-15 и IL-7, передают сигналы через Янус-киназы (JAK) после связывания с их поверхностными рецепторами. Ингибиторы JAK (особенно ингибиторы JAK1), предотвращают активацию STAT в синовиальной оболочке и являются эффективными терапевтическими средствами при РА [2-5]

Клиническая картина

Ревматоидный артрит обычно дебютирует постепенно, часто начинаясь с общих и суставных симптомов. Общие проявления включают утреннюю скованность в пораженных суставах, утомляемость и недомогание, потерю аппетита, слабость и в ряде случаев субфебрильную температуру тела. Суставные симптомы включают боль, припухлость и скованность. Иногда заболевание начинается внезапно, имитируя острый вирусный синдром.

1. Суставной синдром

Заболевание наиболее быстро прогрессирует в течение первых 6 лет, особенно в 1-й год; у 80% больных необратимые суставные изменения развиваются в течение 10 лет. Течение заболевания у отдельных пациентов непредсказуемо. Характерна симметричность поражения суставов. Обычно скованность отмечается утром после пробуждения и продолжается более 60 минут, но может также наблюдаться и после длительного состояния покоя (так называемый "феномен геля"). Пораженные суставы становятся болезненными, с гиперемией, отеком и повышенной температурой тканей над суставами, и ограниченной подвижностью. К суставам, которые поражаются в первую очередь, относятся:

Суставы запястья, пястно-фаланговые суставы указательного (2-го) и среднего (3-го) пальцев (поражаются чаще всего)
Проксимальные межфаланговые суставы
Плюснефаланговые суставы
Плечевые суставы
Локтевые суставы
Тазобедренные суставы
Коленные суставы
Голеностопные суставы

Хотя фактически, за исключением дистальных межфаланговых суставов, может поражаться любой сустав. Осевой скелет вовлекается редко, за исключением верхнего сегмента шейного отдела позвоночника.
Суставы часто удерживаются в состоянии сгибания для минимизации боли, которая возникает в результате растяжения суставной капсулы.
Деформации, особенно сгибательные контрактуры, могут развиться быстро; типична ульнарная девиация пальцев с локтевым смещением сухожилий разгибателей с тыльной поверхности пястно-фаланговых суставов, а также деформации по типу шеи лебедя и пуговичной петли. По причине растяжения суставной капсулы возможно возникновение нестабильности сустава.

Фото 1. Деформация пальцев в виде "шеи лебедя"

Фото 1. Деформация пальцев в виде "шеи лебедя". Для деформации пальцев по типу шеи лебедя характерно переразгибание проксимального межфалангового сустава и сгибательная контрактура дистального межфалангового сустава [6].

Фото 2. Множественные контрактуры Вайнштейна всех пальцев рук у пациента с запущенным ревматоидным артритом.

Фото 2. Множественные контрактуры Вайнштейна всех пальцев рук у пациента с запущенным ревматоидным артритом. Для контрактуры Вайнштейна характерно сгибание в проксимальном межфаланговом суставе и перерастяжение в дистальном межфаланговом суставе. При этом на суставах кисти и межфаланговых суставах имеются множественные ревматоидные узелки [6].

2. Внесуставные (системные) проявления

ревматоидные узелки
кожный васкулит (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит, ливедо-ангиит)
васкулит других органов
нейропатия (мононеврит, полинейропатия)
плеврит (сухой или выпотной), перикардит (сухой или выпотной)
синдром Шегрена
поражение глаз (склерит, эписклерит, васкулит сетчатки)
гломерулонефрит, амилоидоз почек

Ревматоидные узелки представляют собой гранулемы, состоящие из центральной некротической части, окруженной слоем палисадообразно расположенных гистиоцитов (тканевых макрофагов); они могут быть подкожными и висцеральными. Подкожные ревматоидные узелки – нечастая находка на ранних стадиях заболевания, однако впоследствии они развиваются более чем у 30% больных, обычно в местах, подвергаемых давлению и раздражению (например, на разгибательной поверхности предплечья). Узелки и васкулит могут также развиваться во внутренних органах. Висцеральные узелки (например, узелки в легких), обычно бессимптомные, возможны при тяжелом течении РА. Ревматоидные узелки в легких невозможно отличить от легочных узелков другой этиологии без биопсии.

Фото 3. Ревматоидный узелок в области локтя (указан стрелкой).

Фото 3. Ревматоидный узелок в области локтя (указан стрелкой). Узелки обычно образуются над точками прижатия артерии, как у этого пациента с бурситом локтевого отростка. Узелки могут находиться как внутри подкожной ткани, покрывающей бурсу, так и поднадкостнично к разгибательной поверхности локтевой кости [6].

Фото 4. Ревматоидные узелки на подошве стопы у пациента с РА [6].

Фото 4. Ревматоидные узелки на подошве стопы у пациента с РА [6].

Фото 5. Ревматоидный узелок над пястным суставом пациента с РА [6].

Фото 5. Ревматоидный узелок над пястным суставом пациента с РА [6].

У пациентов с ревматоидным артритом может наблюдаться плеврит (чаще сухой), одышка, кашель. Интерстициальное поражение легких может сопровождаться лихорадкой. Периферическая нейропатия часто проявляется парестезиями, нарушением чувствительности по типу «носка» (короткого или длинного), «перчаток» (высоких или отрезанных). Достаточно частое явление – синдром «карпального канала», связанный со сдавлением срединного нерва.

Миалгии отмечаются часто, в этих случаях пациенты будут жаловаться на ухудшение переносимости нагрузок. Об этом также будет свидетельствовать уменьшение объема движений вследствие воспаления.

Поражение почек в виде гломерулонефрита или амилоидоза почек – наиболее тяжелое висцеральное проявление ревматоидного артрита. Ревматоидный гломерулонефрит развивается обычно при высокой активности процесса и наиболее часто характеризуется изолированным мочевым синдромом (протеинурией, микрогематурией), исчезающим после купирования обострения ревматоидного артрита. Реже наблюдается диффузный гломерулонефрит со стойкой протеинурией, микрогематурией, повышением артериального давления, отеками, нарушением функции почек. В отдельных случаях возможен исход гломерулонефрита в нефросклероз.

Амилоидоз почек развивается обычно при длительном течении ревматоидного артрита (более 7-10 лет) и высокой активности процесса. Основные проявления: стойкая протеинурия (1-3 г/л), цилиндрурия, отеки, артериальная гипертензия, постепенное нарушение концентрационной (изогипостенурия в пробе по Зимницкому) и азотовыделительной функций почек. С развитием хронической почечной недостаточности появляется анемия. Амилоидоз почек может сопровождаться развитием нефротического синдрома, для которого характерны высокая протеинурия (концентрация белка в моче 6-8 г/л), гипопротеинемия, гипохолестеринемия, выраженные отеки, быстро развивающаяся почечная недостаточность, анемия.

Диагностика ревматоидного артрита

Диагностика РА основана на:

Клинических данных
Серологических исследованиях: ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) или С-реактивный белок (СРБ)
Рентгенографии

Ревматоидный артрит следует подозревать у больных с симметричным полиартритом, особенно при вовлечении лучезапястных, II и III пястно-фаланговых суставов. Классификационные диагностические критерии служат в качестве ориентира для установления диагноза РА и полезны в определении стандартизированных лечебных групп в исследовательских целях. Критерии диагностики включают в себя результаты лабораторных исследований крови на РФ, АЦЦП и СОЭ или СРБ.
Следует исключить другие причины симметричного полиартрита, особенно гепатит С. Показаны определение РФ, рентгенография суставов кистей и лучезапястных суставов, а также пораженных суставов, для того, чтобы в будущем документировать развитие эрозивных изменений.
В течение первых месяцев болезни рентгенография показывает только отек мягких тканей. Позднее выявляются периартикулярный остеопороз, сужение суставной щели и краевые эрозии. Часто эрозии развиваются в первый год заболевания, но могут появляться в любое время. Более чувствительным методом является МРТ, позволяющая выявить ранние признаки воспаления в суставе и эрозии. Кроме того, признаки поражения субхондральной кости (например, отек костного мозга) в области коленного сустава указывают на прогрессирование заболевания.

Серологическая диагностика ревматоидного артрита

Представляется перспективным использовать серологические биомаркеры для ранней диагностики, определения активности и выделения больных с неблагоприятным прогнозом.
Иммунологическое обследование особенно актуально на ранних стадиях болезни, когда серологическое обследование явлется единственным доступным методом объективизации клинических предположений Часто нетипичная клиническая картина в начале заболевания, например олигоартрит и отсутствие костных эрозий, несмотря на длительность жалоб пациента, а также тот факт, что применение активной терапии в дебюте заболевания может замедлить быстрое развитие деформаций суставов, делают лабораторные тесты чрезвычайно ценным инструментом дифференциальной диагностики в дебюте РА. Важно подчеркнуть, что корректный диагноз РА, поставленный на раннем этапе является основной проведения эффективной иммуносупрессивной терапии.

Ревматоидный фактор (РФ) (тест 01.02.15.015)

Ревматоидный фактор (РФ) представляет собой антитела разных классов к молекуле IgG и используется для диагностики ревматоидного артрита более чем 60 лет. Обнаруживается у 80% больных с РА, нередко отсутствует в дебюте заболевания (появляется в крови большинства больных только к концу 1 года от начала заболевания). Однако он малоспецифичен (70%) и, встречается при других заболеваниях, которые протекают с поликлональной активацией В-лимфоцитов, например СКВ, с-ме Шегрена, криоглобулинемии, хронических инфекциях. Очень высокие титры РФ могут быть у пациентов с гепатитом С, а иногда и у пациентов с другими хроническими инфекциями. Титр РФ в реакции латекс-агглютинации > 1:80 или позитивный тест на наличие АЦЦП подтверждают диагноз РА в соответствующем клиническом контексте, но другие причины должны быть исключены. Деструктивный РА обычно отмечается на фоне высоких концентраций (> 40 IU/мл).

Отсуствие РФ при первом обследовании не исключает диагноза серонегативного РА. Однократное определение РФ на ранней стадии РА, принесшее отрицательный результат, недостаточно для того чтобы исключить ранний РА. Если диагноз РА подозревается или даже клинически подтвержден при отрицательном результате теста по определению РФ, требуются повторное определения его титра через 12 месяцев для определения серопозитивной формы этого заболевания. Этот срок приблизительно соответствует времени обновления пула плазматических клеток, способных синтезировать аутоантитела. Если же будет получен положительный результат, то нет реальных предпосылок повторять определение РФ с течением времени.

Антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду (АЦЦП) (тест 01.02.15.081) и антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (анти-MCV) (тест 01.02.15.405)

Аминокислота цитруллин является основной мишенью антител при РА. В диагностике раннего РА необходимо всегда дополнять выявление РФ такими тестами как АЦЦП и/или анти-MCV. При таком подходе у 70% больных РА удается выявить по крайней мере одну из разновидностей этих антител, а отсутствие всех маркеров свидетельствует в пользу исключения диагноза РА. Благодаря высокой специфичности наилучшими параметрами для ранней диагностики обладают АЦЦП, так как их выявление имеет высокий фактор риска, т.е. его обнаружение повышает вероятность заболевания в 13 раз. В то же время, максимальной чувствительность обладают анти-MCV, поэтому они могут быть рекомендованы для скрининга РА и исключения диагноза при неясной клинической картине.

Антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду (АЦЦП или anti-CCP) (тест 01.02.15.081)

Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду отмечаются у 75% пациентов уже на этапе раннего ревматоидного артрита и обладают специфичностью достигающей 95%. Это позволило включить АЦЦП наряду с ревматоидным фактором в пересмотренные критерии ревматоидного артрита 2010 года.Кроме высокой специфичности в дебюте артрита (недифференцированного артрита) АЦЦП выявляют пациентов с высокой вероятностью деструктивного артрита. Таким образом, уже на этапе ранней диагностики АЦЦП позволяют установить прогноз заболевания и назначить высокоэффективную иммуносупрессивную терапию.У бессимптомных доноров встречаемость АЦЦП 0,5%, при серонегативных артропатиях - 5%, при СКВ - 2%. Показатели РФ и АЦЦП не колеблются в зависимости от активности заболевания. Примечательно, что АЦЦП отсутствуют у пациентов с гепатитом С, которые могут иметь положительный титр РФ и отек суставов, связанный с вирусной инфекцией.

Антитела к модифицированному цитруллиннированному виментину (анти-MCV) (тест 01.02.15.405)

Представляют собой антитела против генетически-модифицированного белка виментина, который содержит много цитруллиновых остатков, в отличие от пептидного антигена АЦЦП. Встречается при РА несколько чаще чем АЦЦП, однако менее специфичен. Анти-MCV направлены против рекомбинантного антигена, содержащего большое количество цитруллиновых остатков. Как и АЦЦП они используются в диагностике РА, однако антитела к MCV обладают большей чувствительностью, в том числе при серонегативном РА. Это позволяет рекомендовать выявление анти-MCV для скрининга пациентов с недифференцированным суставным синдромом. В то же время предполагают, что анти-MCV не позволяют предказывать пациентов с высокой вероятностью деструкций суставов в отличии от АЦЦП.

Антифилаггриновые АТ: антикератиновые антитела (АКА) и антиперинуклеарный фактор (АПФ) (тест 01.02.15.075)

Антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор реагируют с белком эпителиоцитов - филаггрином, который после синтеза подвергается дезаминированию с помощью фермента PAD с образованием в структуре белка остатков цитруллина. Являются первыми изученными антицитруллиновыми антителами. Встречаемость при РА составляет 30-50%. Данные антитела несколько более специфичны по сравнению с антителами к циклическому цитруллин-содержащему пептиду. Серопозитивность по АКА указывает на высокий риск развития деструкций при РА

Исследование кристаллов в синовиальной жидкости (тест 01.02.15.385)

(может применяться для дифференциальной диагностики РА с кристаллическими артропатиями)

Исследование синовиальной жидкости необходимо при любых вновь возникших экссудативных изменениях суставов с целью дифференциальной диагностики РА и артритов другой природы (например, септических или микрокристаллических). При РА в стадии острого воспаления сустава синовиальная жидкость мутная, желтого цвета, стерильная; содержание лейкоцитов: от 10,000 до 50,000/мкл, (10,0 x10⁹/л до 5,0 x10⁹/л), обычно преобладают полиморфноядерные нейтрофилы, но > 50% могут составлять лимфоциты и другие мононуклеарные клетки. Кристаллы в норме отсутствуют.

Нарушение обмена пуриновых оснований в организме при подагре приводит к повышению содержания мочевой кислоты в крови и синовиальной жидкости. Острый приступ подагрического артрита сопровождается кристаллизацией солей с образованием кристаллов моноурата натрия. Методом их выявления является поляризационная микроскопия. Так кристаллы моноурата натрия имеют игловидную форму и обладают отрицательным двойным лучепреломлением. Кристаллы пирофосфота кальция при пирофосфатной артропатии, толще и короче и обладают положительным лучепреломлением.

Критерии диагностики ревматоидного артрита

Использованная литература:

1) Ревматоидный артрит. Федеральные клинические рекомендации. Ассоциация ревматологов России

2) Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, Kavanaugh A, McInnes IB, Solomon DH, Strand V, Yamamoto K. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Feb 8;4:18001. DOI: 10.1038/nrdp.2018.1

3) McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011 Dec 8;365(23):2205-19. DOI: 10.1056/NEJMra1004965

4) Gary S. Firestein,Chapter 69 - Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis, Editor(s): Gary S. Firestein, Ralph C. Budd, Sherine E. Gabriel, Iain B. McInnes, James R. O'Dell, Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology (Tenth Edition), Elsevier, 2017, Pages 1115-1166.e7, ISBN 9780323316965, https://doi.org/10.1016/B978-0-323-31696-5.00069-3.

5) Weyand CM, Goronzy JJ. The immunology of rheumatoid arthritis. Nat Immunol. 2021 Jan;22(1):10-18. DOI: 10.1038/s41590-020-00816-x

6) Ревматоидный артрит. MSD Manual