Ревматоидный артрит. Клиническая картина и диагностика

Определение

Ревматоидный артрит (РА) — это аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов. Распространённость РА среди взрослого населения составляет 0,5–2% (у женщин 65 лет около 5%). Соотношение женщин к мужчинам — 2–3:1. Поражаются все возрастные группы, включая детей и лиц пожилого возраста. Пик дебюта заболевания приходится на 40–55 лет.

Факторы риска

1) Генетические факторы (составляют 60%):

Патофизиология и патогенез

Костные эрозии возникают за счёт активации остеокластов. Т-клетки активируют остеокласты за счёт секреции RANKL (TNFSF11), макрофаги и ФПС также играют роль за счёт секреции TNF, IL‑6 и IL‑1. Существует предположение, что АЦЦП взаимодействует с цитрулинированными пептидами (например, виментином), экспрессируемыми остеокластами и их предшественниками, приводя к их активации и созреванию последних. Таким образом АЦЦП могут потенциировать костное повреждение. Однако в опытах на животных было показано, что тяжёлое поражение суставов происходит и при отсутствии АТ, когда основную роль в патогенезе играет TNF.
Вследствие аутоиммунного воспалительного процесса формируется паннус – грануляционная ткань, происходящая из воспаленной синовиальной оболочки, состоящая из активно пролиферирующих фибробластов, лимфоцитов, макрофагов и богатая сосудами. Паннус интенсивно растет, проникает из синовиальной ткани в хрящ и разрушает его посредством воздействия ферментов, индуцированных продукцией цитокинов внутри самого паннуса. Постепенно внутрисуставный хрящ исчезает, происходит замена его грануляционной тканью и развивается анкилоз. Хроническое воспаление околосуставных тканей, капсулы суставов, связок, сухожилий приводит к деформации суставов, подвывихам, контрактурам. В настоящее время существует точка зрения, что аутоиммунные процессы играют ведущую роль на ранних стадиях ревматоидного артрита, а на поздних стадиях большее значение имеют неиммунные механизмы (т.е. способность паннуса к росту, инвазии и разрушению суставного хряща).

Роль цитокинов в повреждении суставов

Цитокины опосредуют провоспалительное и повреждающее действие клеток иммунной системы при синовите. Уровень таких цитокинов как TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-7, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23, IFNγ, GM-CSF повышен в синовиальной оболочке, синовиальной жидкости  и сыворотке крови пациентов с РА. Синовиальные клетки продуцируют цитокины, которые действуют паракринно или аутокринно и могут усиливать и поддерживать воспаление при РА. Например, макрофаги продуцируют цитокины для активации ФПС, T-клеток и дендритных клеток. АЦЦП-индуцированное высвобождение IL-8 из остеокластов может играть особенно важную роль на ранних стадиях заболевания, стимулируя привлечение нейтрофилов в синовиальную жидкость и запуская последующие реакции. Таким образом, автономные петли обратной связи обеспечивают непрерывное привлечение новых клеток и после этого поддерживают клеточную активацию и иммунную эффекторную функцию и ограничивают апоптоз в микроокружении. Хотя эндогенные ингибиторы, такие как антагонист рецептора IL-1 (IL1RA; также известный как IL1RN), растворимые рецепторы TNF, IL-10 и IL-35 также локально продуцируются макрофагами, нейтрофилами и/или фибробластами, их уровень является недостаточным для уменьшения выраженности воспалительной реакции. Гипотеза цитокиновой сети привела к успешной разработке таргетной терапии, направленной против IL-6 и TNF. Напротив, ингибиторы IL-1 и IL-17 показали низкую эффективность. Многие цитокины, в том числе члены семейства IL-6, интерфероны, IL-15 и IL-7, передают сигналы через Янус-киназы (JAK) после связывания с их поверхностными рецепторами. Ингибиторы JAK (особенно ингибиторы JAK1), предотвращают активацию STAT в синовиальной оболочке и являются эффективными терапевтическими средствами при РА.

Клиническая картина

Ревматоидный артрит обычно дебютирует постепенно, часто начинаясь с общих и суставных симптомов. Общие проявления включают утреннюю скованность в пораженных суставах, утомляемость и недомогание, потерю аппетита, слабость и в ряде случаев субфебрильную температуру тела. Суставные симптомы включают боль, припухлость и скованность. Иногда заболевание начинается внезапно, имитируя острый вирусный синдром.

1. Суставной синдром

Хотя фактически, за исключением дистальных межфаланговых суставов, может поражаться любой сустав. Осевой скелет вовлекается редко, за исключением верхнего сегмента шейного отдела позвоночника.

Суставы часто удерживаются в состоянии сгибания для минимизации боли, которая возникает в результате растяжения суставной капсулы.
Деформации, особенно сгибательные контрактуры, могут развиться быстро; типична ульнарная девиация пальцев с локтевым смещением сухожилий разгибателей с тыльной поверхности пястно-фаланговых суставов, а также деформации по типу шеи лебедя и пуговичной петли. По причине растяжения суставной капсулы возможно возникновение нестабильности сустава.

Фото 1. Деформация пальцев в виде "шеи лебедя". Для деформации пальцев по типу шеи лебедя характерно переразгибание проксимального межфалангового сустава и сгибательная контрактура дистального межфалангового сустава

Фото 2. Множественные контрактуры Вайнштейна всех пальцев рук у пациента с запущенным ревматоидным артритом. Для контрактуры Вайнштейна характерно сгибание в проксимальном межфаланговом суставе и перерастяжение в дистальном межфаланговом суставе. При этом на суставах кисти и межфаланговых суставах имеются множественные ревматоидные узелки

2. Внесуставные (системные) проявления

Ревматоидные узелки представляют собой гранулемы, состоящие из центральной некротической части, окруженной слоем палисадообразно расположенных гистиоцитов (тканевых макрофагов); они могут быть подкожными и висцеральными. Подкожные ревматоидные узелки – нечастая находка на ранних стадиях заболевания, однако впоследствии они развиваются более чем у 30% больных, обычно в местах, подвергаемых давлению и раздражению (например, на разгибательной поверхности предплечья). Узелки и васкулит могут также развиваться во внутренних органах. Висцеральные узелки (например, узелки в легких), обычно бессимптомные, возможны при тяжелом течении РА. Ревматоидные узелки в легких невозможно отличить от легочных узелков другой этиологии без биопсии.

Фото 4. Ревматоидные узелки  на подошве стопы у пациента с ревматоидным артритом

Фото 5. Ревматоидный узелок над пястным суставом пациента с ревматоидным артритом

У пациентов с ревматоидным артритом может наблюдаться плеврит (чаще сухой), одышка, кашель. Интерстициальное поражение легких может сопровождаться лихорадкой. Периферическая нейропатия часто проявляется парестезиями, нарушением чувствительности по типу «носка» (короткого или длинного), «перчаток» (высоких или отрезанных). Достаточно частое явление – синдром «карпального канала», связанный со сдавлением срединного нерва.

Поражение почек в виде гломерулонефрита или амилоидоза почек – наиболее тяжелое висцеральное проявление ревматоидного артрита. Ревматоидный гломерулонефрит развивается обычно при высокой активности процесса и наиболее часто характеризуется изолированным мочевым синдромом (протеинурией, микрогематурией), исчезающим после купирования обострения ревматоидного артрита. Реже наблюдается диффузный гломерулонефрит со стойкой протеинурией, микрогематурией, повышением артериального давления, отеками, нарушением функции почек. В отдельных случаях возможен исход гломерулонефрита в нефросклероз.

Амилоидоз почек развивается обычно при длительном течении ревматоидного артрита (более 7-10 лет) и высокой активности процесса. Основные проявления: стойкая протеинурия (1-3 г/л), цилиндрурия, отеки, артериальная гипертензия, постепенное нарушение концентрационной (изогипостенурия в пробе по Зимницкому) и азотовыделительной функций почек. С развитием хронической почечной недостаточности появляется анемия. Амилоидоз почек может сопровождаться развитием нефротического синдрома, для которого характерны высокая протеинурия (концентрация белка в моче 6-8 г/л), гипопротеинемия, гипохолестеринемия, выраженные отеки, быстро развивающаяся почечная недостаточность, анемия.

Диагностика ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит следует подозревать у больных с симметричным полиартритом, особенно при вовлечении лучезапястных, II и III пястно-фаланговых суставов. Классификационные диагностические критерии служат в качестве ориентира для установления диагноза РА и полезны в определении стандартизированных лечебных групп в исследовательских целях. Критерии диагностики включают в себя результаты лабораторных исследований крови на РФ, АЦЦП и СОЭ или СРБ.

Серологическая диагностика ревматоидного артрита

Представляется перспективным использовать серологические биомаркеры для ранней диагностики, определения активности и выделения больных с неблагоприятным прогнозом. Иммунологическое обследование особенно актуально на ранних стадиях болезни, когда серологическое обследование является единственным доступным методом объективизации клинических предположений Часто нетипичная клиническая картина в начале заболевания, например олигоартрит и отсутствие костных эрозий, несмотря на длительность жалоб пациента, а также тот факт, что применение активной терапии в дебюте заболевания может замедлить быстрое развитие деформаций суставов, делают лабораторные тесты чрезвычайно ценным инструментом дифференциальной диагностики в дебюте РА. Важно подчеркнуть, что корректный диагноз РА, поставленный на раннем этапе является основной проведения эффективной иммуносупрессивной терапии.

Ревматоидный фактор (РФ)

Ревматоидный фактор (РФ) (тест 01.02.15.015)  представляет собой антитела разных классов к молекуле IgG и используется для диагностики  ревматоидного артрита более чем 60 лет. Обнаруживается у 80% больных с РА, нередко отсутствует в дебюте заболевания (появляется в крови большинства больных только к концу 1 года от начала заболевания). Однако он малоспецифичен (70%) и, встречается при других заболеваниях, которые протекают с поликлональной активацией В-лимфоцитов, например СКВ, с-ме Шегрена, криоглобулинемии, хронических инфекциях. Очень высокие титры РФ могут быть у пациентов с гепатитом С, а иногда и у пациентов с другими хроническими инфекциями. Титр РФ в реакции латекс-агглютинации > 1:80 или позитивный тест на наличие АЦЦП подтверждают диагноз РА в соответствующем клиническом контексте, но другие причины должны быть исключены. Деструктивный РА обычно отмечается на фоне высоких концентраций (> 40 IU/мл).

Отсуствие РФ при первом обследовании не исключает диагноза серонегативного РА. Однократное определение РФ на ранней стадии РА, принесшее отрицательный результат, недостаточно для того чтобы исключить ранний РА. Если диагноз РА подозревается или даже клинически подтвержден при отрицательном результате теста по определению РФ, требуются повторное определения его титра через 12 месяцев для определения серопозитивной формы этого заболевания. Этот срок приблизительно соответствует времени обновления пула плазматических клеток, способных синтезировать аутоантитела. Если же будет получен положительный результат, то нет реальных предпосылок повторять определение РФ с течением времени.

Определение ревматоидного фактора класса IgA (тест 01.02.15.585). Для диагностики ревматоидного артрита РФ класса IgA обладает чувствительностью 35-40%, кроме того, совместное выявление ревматоидного фактора с помощью агглютинации частиц латекса и ревматоидного фактора класса IgA значительно повышает специфичность обследования.

Антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду (АЦЦП) и антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (анти-MCV)

Аминокислота цитруллин является основной мишенью антител при РА. В диагностике раннего РА необходимо всегда дополнять выявление РФ такими тестами как АЦЦП и/или анти-MCV. При таком подходе у 70% больных РА удается выявить по крайней мере одну из разновидностей этих антител, а отсутствие всех маркеров свидетельствует в пользу исключения диагноза РА.  Благодаря высокой специфичности наилучшими параметрами для ранней диагностики обладают АЦЦП, так как их выявление имеет высокий фактор риска, т.е. его обнаружение повышает вероятность заболевания в 13 раз. В то же время, максимальной чувствительность обладают анти-MCV, поэтому они могут быть рекомендованы для скрининга РА и исключения диагноза при неясной клинической картине.

Антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду (АЦЦП или anti-CCP) (тест 01.02.15.081)

Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду отмечаются у 75% пациентов уже на этапе раннего ревматоидного артрита и обладают специфичностью достигающей 95%. Это позволило включить АЦЦП наряду с ревматоидным фактором в пересмотренные критерии ревматоидного артрита 2010 года.Кроме высокой специфичности в дебюте артрита (недифференцированного артрита) АЦЦП выявляют пациентов с высокой вероятностью деструктивного артрита. Таким образом, уже на этапе ранней диагностики АЦЦП позволяют установить прогноз заболевания и назначить высокоэффективную иммуносупрессивную терапию.У бессимптомных доноров встречаемость АЦЦП 0,5%, при серонегативных артропатиях - 5%, при СКВ - 2%.  Показатели РФ и АЦЦП не колеблются в зависимости от активности заболевания. Примечательно, что АЦЦП отсутствуют у пациентов с гепатитом С, которые могут иметь положительный титр РФ и отек суставов, связанный с вирусной инфекцией.

Антитела к модифицированному цитруллиннированному виментину (анти-MCV) (тест 01.02.15.405)

Представляют собой антитела против генетически-модифицированного белка виментина, который содержит много цитруллиновых остатков, в отличие от пептидного антигена АЦЦП. Встречается при РА несколько чаще чем АЦЦП, однако менее специфичен. Анти-MCV направлены против рекомбинантного антигена, содержащего большое количество цитруллиновых остатков. Как и АЦЦП они используются в диагностике РА, однако антитела к MCV обладают большей чувствительностью, в том числе при серонегативном РА. Это позволяет рекомендовать выявление анти-MCV для скрининга пациентов с недифференцированным суставным синдромом. В то же время предполагают, что анти-MCV не позволяют предказывать пациентов с высокой вероятностью деструкций суставов в отличии от АЦЦП.

Антифилаггриновые АТ: антикератиновые антитела (АКА) и антиперинуклеарный фактор (АПФ)

Антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор реагируют с белком эпителиоцитов - филаггрином, который после синтеза подвергается дезаминированию с помощью фермента PAD с образованием в структуре белка остатков цитруллина.  Являются первыми изученными антицитруллиновыми антителами. Встречаемость при РА составляет 30-50%. Данные антитела несколько более специфичны по сравнению с антителами к циклическому цитруллин-содержащему пептиду. Серопозитивность по АКА указывает на высокий риск развития деструкций при РА. Доступны отдельные тесты и комбинированный тест:

Антикератиновые антитела (тест 01.02.15.065)  

Антиперинуклеарный фактор (тест 01.02.15.070) 

Антифилаггриновые антитела (антикератиновые антитела + антиперинуклеарный фактор) (тест 01.02.15.075) 

Развернутая серология ревматоидного артрита (тест 01.02.15.030) включает антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду, ревматоидный фактор, антикератиновые антитела, антиперинуклеарный фактор.

Другие тесты:

Исследование кристаллов в синовиальной жидкости (тест 01.02.15.385) может применяться для дифференциальной диагностики РА с кристаллическими артропатиями.

Исследование синовиальной жидкости необходимо при любых вновь возникших экссудативных изменениях суставов с целью дифференциальной диагностики РА и артритов другой природы (например, септических или микрокристаллических). При РА в стадии острого воспаления сустава синовиальная жидкость мутная, желтого цвета, стерильная; содержание лейкоцитов: от 10,000 до 50,000/мкл, (10,0 x10⁹/л до 5,0 x10⁹/л), обычно преобладают полиморфноядерные нейтрофилы, но > 50% могут составлять лимфоциты и другие мононуклеарные клетки. Кристаллы в норме отсутствуют.

Нарушение обмена пуриновых оснований в организме при подагре приводит к повышению содержания мочевой кислоты в крови и синовиальной жидкости. Острый приступ подагрического артрита сопровождается кристаллизацией солей с образованием кристаллов моноурата натрия. Методом их выявления является поляризационная микроскопия. Так кристаллы моноурата натрия имеют игловидную форму и обладают отрицательным двойным лучепреломлением. Кристаллы пирофосфота кальция при пирофосфатной артропатии, толще и короче и обладают положительным лучепреломлением.

Диагностические критерии ревматоидного артрита Американского колледжа ревматологов / Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (ACR/EULAR) 2010 г.

Примечания и комментарии:

1) Критерии предназначены для классификации (диагностики) первичных пациентов. Также пациенты с эрозивным заболеванием, типичным для ревматоидного артрита (РА) с анамнезом, который удовлетворяет критериям 2010 года, должны быть классифицированы как имеющие ревматоидный артрит. Пациенты с длительным заболеванием, включая тех пациентов, у которых заболевание неактивно (без или на фоне лечения), однако которые в прошлом удовлетворяли критериям 2010, должны быть классифицированы как ревматоидный артрит.

2) Дифференциальный диагноз может быть затруднен у больных с нетипичной клинической картиной, но включать такие заболевания, как системная красная волчанка, псориатический артрит и подагра. Если есть сомнения при проведении дифференциальной диагностики необходимо получить консультацию у эксперта ревматолога.

3) Хотя пациенты с суммой баллов < 6/10 не классифицируются как РА, их критерии могут быть применены повторно и критерии могут быть набраны кумулятивно за ближайшее время.

4) Вовлечение суставов определяется как любой отек или болезненность в суставе при обследовании, что может быть подтверждено инструментальными методами диагностики синовита. Дистальные межфаланговые суставы, первый карпо-метакарпальныйсустав и первое метатарсофалангеальное сочленение исключаются из оценки. Подкатегории распределения суставов в составе критерия классифицируются по локализации и числу пораженных суставов и вносятся в наиболее высокую категорию, основываясь на распространенности артрита.

5) «Крупными суставами» называются плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные и голеностопный суставы.

6) «Мелкими суставами» называют метакарпофалангеальные, проксимальные межфаланговые, второй-пятый метатарсофалангеальные суставы, межфаланговые суставы большого пальца и суставы запястья

7) В этой подкатегории по меньшей мере 1 из пораженных суставов должен быть мелким, другие суставы могут включать любую комбинацию крупных и других мелких суставов, а также суставов, ранее не обозначенных (например височно-нижнечелюстной, акромиально-клавикулярный, стерно-клавикулярный и т.д.

8) Под отрицательными результатами, представленными в МЕ, понимают результаты которые меньше или равны верхнему пределу нормальных значений (норме) лаборатории или теста; низко-положительными значениями называют значения которые выше нормы, но меньше, чем значение в 3 раза больше нормы; высоко-положительными называют результаты тестов которые больше значений нормы в 3 раза.   Там где результат ревматоидного фактора (РФ) предоставляется местной лабораторией в виде качественных значений (положительный или отрицательный), положительный результат должен рассматриваться как низко-положительный РФ. Под сокращением АЦА понимают анти-цитруллиновые антитела.

9) Нормальный/повышенный уровень значений определяется местной лабораторией. СРБ – С-реактивный белок, СОЭ – скорость оседания эритроцитов.