Диагностика системной красной волчанки. Клиническая картина.

Определение

Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое мультисистемное воспалительное аутоиммунное заболевание, возникающее преимущественно у молодых женщин. К частым клиническим проявления относят артралгии, артриты, синдром Рейно, кожные высыпания на скулах и в других областях, плеврит, перикардит, поражение почек, центральной нервной системы, лейкопению и тромбоцитопению. Диагноз устанавливается на основании клинических и иммунологических критериев [1].

Согласно определению Ассоциации ревматологов России, СКВ – системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органоспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов [2].

Эпидемиология

Заболеваемость СКВ колеблется от 4 до 250 случаев на 100,000 населения. Пик заболеваемости приходится на 15-25 лет. Женщины страдают в 8-10 раз чаще мужчин. Смертность при СКВ в 3 раза выше, чем в популяции [2].

Клинические картина

• Поражение суставов. Большинство пациентов страдает от болей в суставах. Чаще страдают мелкие суставы кистей рук и запястья, но возможны также артриты крупных суставов. Суставные симптомы могут варьировать в широких пределах от периодических артралгий до острого полиартрита, возникают примерно у 90% пациентов и могут значительно предшествовать появлению других симптомов. В большинстве случаев волчаночный полиартрит является недеформирующим (в отличие от ревматоидного артрита). Однако при длительном течении болезни примерно у 20% больных могут развиться необратимые деформации без костных эрозий.
• Поражение кожи и слизистых. Кожные проявления имеются у 65 % больных СКВ, возникают одними из первых, однако только у 30—50 % отмечается «классическая» макулопапулёзная сыпь на щеках в форме бабочки («волчаночная бабочка»). На руках и туловище у многих пациентов обнаруживается дискоидная волчанка — толстые красные чешуйчатые пятна, на месте которых впоследствии может развиваться атрофия кожи. Ульцерация полости рта и носа также входит в число возможных проявлений СКВ. Иногда появляются трофические язвы, также может отмечаться ломкость ногтей и выпадение волос (генерализованная или очаговая алопеция). У части больных можно обнаружить признаки фотодерматоза на открытых частях тела. Волчанка обморожения характеризуется появлением узелков ярко-красного или красновато-синего цвета на кончиках пальцев, носу или ушах, пятках, икроножных областях, которые появляются в холодную погоду.

Рис. 1. Кожные проявления СКВ: 1 - «волчаночная бабочка», 2 и 3 - дискоидная красная волчанка [1].

• Гематологические проявления могут включать аутоиммунную гемолитическую анемию, лейкопению и лимфопению, а также аутоиммунную тромбоцитопению. Рецидивирующие артериальные или венозные тромбозы, тромбоцитопения и высокая вероятность акушерских осложнений возникают у пациенток с антифосфолипидными антителами. Может возникнуть синдром активации макрофагов (тяжелое, жизнеугрожаемое состояние, проявляющееся гемофагоцитозом, панцитопенией, коагулопатией, нарушением функции печени и ЦНС).
• Психо-неврологические проявления. Неврологические симптомы могут быть результатом поражения любой части центральной или периферической нервной системы или мозговых оболочек. Часто наблюдаются легкие когнитивные нарушения. Также могут быть головные боли, ишемический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, судороги, психозы, изменения личности, асептический менингит, невропатии периферических и черепно-мозговых нервов. Американский колледж ревматологии описывает 19 нейропсихических синдромов при СКВ [3].

• Поражение почек. Волчаночный нефрит может развиться в любое время и может быть единственным проявлением СКВ. Он может варьировать от очагового гломерулита (обычно доброкачественного) до диффузного мембранопролиферативного гломерулонефрита (потенциально фатального). Наиболее частыми проявлениями является протеинурия, изменения мочевого осадка (эритроцитарные цилиндры и лейкоциты), может быть безболезненная гематурия, артериальная гипертензия и отеки. Нефротический синдром выявляется у 50% заболевших.

• Проявления со стороны сердечно-сосудистой системы. У части пациентов может встречаться перикардит с перикардиальным выпотом или без, а также миокардит. Серьезными, но редкими осложнениями являются васкулит коронарных артерий, поражение клапанов сердца и неинфекционный эндокардит Либмана-Сакса. Врожденная блокады сердца может развиться у новорожденных, мать которых имеет антитела к Ro (SSA) или La (SSB). У больных СКВ чаще и быстрее развивается атеросклероз, чем у здоровых людей. Поражение сосудов может манифестировать синдромом Рейно, для которого характерны приступообразно развивающиеся расстройства артериального кровоснабжения кистей и реже стоп; во время приступа кожа пальцев становится бледной или цианотичной, преимущественно поражаются II—IV пальцы, очень редко дистальные отделы тела (носа, ушей, подбородка).

• Поражение легких включают рецидивирующий плеврит с плевральным выпотом или без него. Редко может быть пневмонит, диффузные альвеолярные кровоизлияния, ТЭЛА, легочная гипертензия

• Акушерская патология наиболее часто проявляется как спонтанное прерывание беременности на ранних или поздних сроках. У пациенток с антифосфолипидными антителами повышен риск привычных выкидышей. Беременность может быть успешной, особенно после 6-12 месяцев ремиссии, но обострения СКВ часто встречаются во время беременности и в послеродовом периоде. Беременность следует приурочить к периоду ремиссии заболевания. Во время беременности пациентка должна находиться под пристальным медицинским наблюдением. Женщины с положительным результатом на антитела к SSA должны еженедельно проходить УЗИ плода между 18 и 26 неделями с учётом риска развития врожденной блокады сердца плода.

• Проявления со стороны ЖКТ могут быть результатом васкулита кишечника или нарушения перистальтики кишечника. Кроме того, при СКВ может развиться панкреатит, могут быть боли в животе в результате серозита, тошнота, рвота. СКВ редко вызывает паренхиматозные заболевания печени.

• Проявления со стороны органа зрения. При СКВ могут отмечаться патологические изменения слёзных желёз и нарушение их функции; сухость глаз приводит к развитию конъюнктивита, эрозий роговицы или кератита с нарушением зрения
• Неспецифические симптомы. Многие пациенты жалуются на подъёмы температуры, слабость, головные боли, боли в мышцах, быструю утомляемость, снижение веса, отсутствие аппетита. Эти симптомы могу встречаться в том числе в дебюте заболевания.

Диагностические критерии СКВ

Лабораторная диагностика СКВ

Антинуклеарные антитела являются основными аутоантителами при СКВ. Иммунный ответ при СКВ направлен против нуклеопротеиновых антигенов, т.е. комплексов нуклеиновых кислот и белков. При апоптозе эпителиоцитов кожи основные антигены антител конденсируются в апоптотических тельцах, напоминающих вирусные частицы, которые становятся мишенью для аутоантител. В настоящее время описаны около 200 разновидностей антител к нуклеопротеинам и рибонуклеиновым кислотам, которые получили название антинуклеарные антитела (АНА). Для их выявления используют определение антинуклеарного фактора на эпителиальной клеточной линии Нер-2 (тест 01.02.15.005). Метод нРИФ позволяет определить содержание и аффинность антинуклеарного фактора в виде титра (норма <1/160), кроме того, в зависимости от мишени антинуклеарных антител определяется так называемый «тип свечения» ядра клетки. Для пациентов с СКВ наиболее характерны титры АНФ более 1/640 с гомогенным типом свечения ядра (рис.2), который определяет связывание антител с основными антигенами хроматина, в частности двуспиральной ДНК, нуклеосомами и гистонам (см.ниже). При кожных формах волчанки и других системных заболеваниях чаще отмечается гранулярный тип свечения ядра (рис.2).

Рис.2. Антинуклеарный фактор на НЕр2 клетках: гомогенный (слева) и гранулярный (справа) типы свечения

Скрининг антител к экстрагируемым ядерным антигенам (тест 01.02.15.160) также позволяет выявлять антинуклеарные антитела, однако обладает меньшей чувствительностью, поэтому рекомендуется его сочетать с обнаружением АНФ. Отрицательный результат скрининга болезней соединительной ткани (тест 01.02.15.245) практически исключает диагноз СКВ. Основным методом обнаружения АНА в соответствии с международными рекомендациями [7] является непрямая РИФ, после проведения которой, используются другие методы выявления антител, прежде всего иммуноблот антинуклеарных антител (тест 01.02.15.165). Иммуноблот является методом определения специфичности антинуклеарных антител. Этот тест позволяет определить 15 основных мишеней антител (рис.3), которые характерны для СКВ и основных системных ревматических заболеваний, в том числе антитела к Sm антигену. Более полный спектр антинуклеарных антител также выявляют иммуноблот при склеродермии (тест 01.02.15.535) и иммуноблот при воспалительных миопатиях (тест 01.02.15.320). 

 

Рис.3. Иммуноблот антинуклеарных антител

Антитела к двуспиральной ДНК (дсДНК) и развитие иммунокомплексного васкулита характерны для классических форм СКВ с поражением внутренних органов, прежде всего почек. Антитела к антигенам хроматина (нуклеосомам и ДНК) запускают иммунологическое воспаление там, где сосуды особенно тонки, в том числе в почках, коже, ЦНС, синовии, плевре (рис.3). Именно высокоаффинные антитела к дсДНК (тест 01.02.15.124) принимают участие в патогенезе волчаночного нефрита, поскольку сорбируются на базальной мембране почек, а также реагируют с нуклеосомами с развитием характерного иммунокомплексного васкулита с активацией системы комплемента. Традиционные тесты по обнаружению антител к дсДНК, основанные на методе ИФА, часто неспецифичны за счет примеси односпиральной ДНК, поэтому рекомендуется дообследование всех положительных образцов с помощью теста нРИФ на клетках C.lucilia, который выявляет высокоаффинные антитела к дсДНК (рис.4).

Рис. 3. Структуры хроматина и АТ к дсДНК на C.lucilia

Развитие волчаночного васкулита сопровождается появлением антител к нуклеосомам (тест 01.02.15.425), антител к С1q фактору комплемента (тест 01.02.15.365), и как результат, формированием иммунных комлексов, связывающих С1q (тест 01.02.15.725). Результатом развития иммунокомплексного процесса является активация комплемента по классическому пути с одновременным потреблением С3 и С4 факторов комплемента. Значительная гипокомплементемия С3, С4 и снижение общего гемолитического комплемента СН-50 (тест 01.02.15.715) является важным иммунологическим проявлением. Все эти тесты важны для оценки прогрессии и развития волчаночного нефрита и органных повреждений при СКВ.

Антифосфолипидные антитела (АФЛА) представляют собой семейство аутоантител, которое выявляется у 50-60% пациентов с СКВ. Они обуславливают нарушение свертывания крови, участвуют в патогенезе тромбоцитопении и васкулопатии, а также акушерской патологии у пациентов с СКВ. В состав семейства АФЛА входят антитела к кардиолипину классов IgG и IgM (тест 01.02.15.145), антитела к бета-2 гликопротеину (тест 01.02.15.225). Стойкая позитивность по антителам в высоких титрах (более 40 ед.) указывает на лабораторный диагноз АФС. Отдельно выделяют «некритериальные» АФА, в том числе антитела к аннексину V при акушерском АФС (тест 01.02.15.291) и антитела к протромбиновому комплексу (тест 01.02.15.615). Риск тромбоза в этом случае увеличивается при увеличении числа серопозитивных реакций, выявленных в одном образце. Новый метод иммуноблотинга для выявления АФЛА классов IgG и IgA (тест 01.02.15.875) обладает высокой чувствительностью для выявления широкого спектра АФА, включая 10 антигенов АФЛА и их белковых ко-факторов.

Гемолитическая анемия, тромбоцитопения и лейкопения возникает у 10-30% пациентов с СКВ. Причиной этих нарушений являются как АФЛА, так и антиэритроцитарные антитела. Рекомендовано выполнение реакции Кумбса (тест 01.02.15.890), выявление антител к тромбоцитам (тест 01.02.15.487) и антител к лимфоцитам.