Методическое руководство по онкогенетической диагностике солидных новообразований

Созин С.Е., Федорова П.А., Сидоренко Д.В., Банина Д.Ю., Тарчоков С.Х., Мусонова А.К., Сливинский Д.С., Кондрашина Э.Ю., Минайчева Л.В., Зырянова Е.В., Тагунова Д.В., Тонян З.Н., Иошева Е.А., Торопова А.В., Рыбалко Д.С., Мазинг А.В., Лапин С.В.

Под общей редакцией Назарова В.Д.

1. Введение в лабораторную онкогенетику

Онкологические заболевания являются одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), онкологические заболевания занимают второе место в структуре смертности во всем мире после сердечно-сосудистых заболеваний. По данным МЗ РФ, в 2024 году в Российской Федерации впервые выявлено 698,7 тысяч случаев злокачественных новообразований (ЗНО). Рост данного показателя по сравнению с 2023 годом составил 3,6%. Ведущими локализациями в общей (оба пола) структуре онкологической заболеваемости являются: кожа (кроме меланомы) (13,5%), молочная железа (12,2%), предстательная железа (9,5%), трахея, бронхи, легкое (8,6%), ободочная кишка (7,1%), желудок (4,8%), лимфатическая и кроветворная ткани (4,6%), тело матки (4,2%), почка (3,9%), прямая кишка, анус и анальный канал (3,8%).

Ранговые места в структуре заболеваемости ЗНО мужского населения РФ распределены следующим образом: опухоли предстательной железы (20,7%), трахеи, бронхов, легкого (14,0%), кожи (кроме меланомы) (11,1%), ободочной кишки (7,1%), желудка (6,0%), лимфатической и кроветворной тканей (4,8%), почки (4,7%), мочевого пузыря (4,4%), прямой кишки, ануса и анального канала (4,3%), поджелудочной железы (3,0%). Рак молочной железы (22,4%) является ведущей онкологической патологией женского населения РФ, далее следуют злокачественные новообразования кожи (кроме меланомы) (15,6%), тела матки (7,8%), ободочной кишки (7,1%), лимфатической и кроветворной тканей (4,4%), шейки матки (4,3%), щитовидной железы (3,9%), трахеи, бронхов, легкого (3,9%), яичника (3,8%), желудка (3,8%), прямой кишки, ануса и анального канала (3,3%). С 2025 г. в РФ перестали публиковать данные смертности от ЗНО, т.о. данные за 2024 г. не могут быть проанализированы. Суммарная смертность от ЗНО за 2023 г. (абсолютный показатель) составила 284,3 тысяч человек (2-е место после болезней системы кровообращения).

В основе этиопатогенеза развития солидных образований лежит появление драйверных соматических мутаций и других генетических феноменов (метилирование, хромосомная и микросателлитная нестабильность), которые определяют процесс озлокачествления нормальных клеток и дальнейшую эволюцию опухоли. Если драйверные мутации встречаются в большинстве клеток опухоли, они называются клональными мутациями. Также драйверные мутации могут выявляться в единичных клетках (субклональные мутации), что часто определяет развитие вторичной резистентности при проведении лечения. Мутации, определяющие онкологический процесс, чаще всего появляются в протоонкогенах и антионкогенах. Протоонкогены ─ это гены, которые отвечают за регуляцию роста, деления и дифференцировки клеток. Протоонкоген может стать онкогеном из-за мутаций или повышения экспрессии (неконститутивная активность), что запускает процесс онкогенеза. К протоонкогенам относят BRAF, KRAS, EGFR и некоторые другие гены. Антионкогены (гены-супрессоры опухолевого роста) ─ это гены, активность которых в норме препятствует развитию опухолей. Они подавляют клеточное деление, обеспечивают стабильность генома, стимулируют апоптоз. Мутации антионкогенов приводят к их инактивации, что ведет к возникновению и/или прогрессии новообразований. Классическими антионкогенами являются TP53, RB1, PTEN и некоторые другие гены. В большинстве случаев клинически значимые драйверные мутации при солидных образованиях встречаются в генах, кодирующие белки, в той или иной мере участвующие в передаче сигнала с поверхности клетки в ядро посредством каскада вторичных посредников (RTK/RAS/MAPK, PI3K/AKT/mTOR, WNT/β-катенин и другие).

Существуют два принципиально разных вида молекулярно-генетических изменений, которые можно обнаружить у пациента с солидным образованием – герминальные варианты и соматические мутации. Как патогенные герминальные варианты, так и соматические мутации могут быть представлены точечными заменами, небольшими (потеря одного или нескольких нуклеотидов) или протяженными делециями, небольшими (добавление одного или нескольких нуклеотидов) или протяженными инсерциями (вставками), транслокациями (перенос генетического материала из одного участка генома в другой), амплификациями (увеличение количества копий гена). К соматическим вариантам или мутациям относятся варианты последовательности гена, возникающей в ДНК человека после рождения в ограниченной популяции клеток (в т.ч. в опухоли). Такие мутации могут быть обнаружены в клетках новообразования или метастазах, не обнаруживаются в других клетках организма и не передаются потомкам. Как правило, соматические варианты являются драйверными событиями онкогенеза, то есть являются причиной злокачественной трансформации опухоли. Чаще всего, данные варианты выявляются в опухолевом материале (FFPE-блоки от англ. Formalin-fixed paraffin-embedded). Однако существуют современные методы выявления данных мутаций в свободно циркулирующей опухолевой ДНК. Кроме этого, для некоторых тестов соматические мутации возможно выявлять в цитологических образцах после тонкоигольной биопсии (см. диагностика рака щитовидной железы). Способностью мутаций в соматических клетках (любых клетках организма, кроме половых) приводить к развитию рака называется онкогенность. Принципиальное значение имеют онкогенные мутации в протоонкогенах, опухолевых супрессорах и генах репарации ДНК. Оценка онкогенности соматических мутаций опирается на классификацию онкогенности, утвержденную в совместных рекомендациях Clinical Genome Resource (ClinGen), Cancer Genomics Consortium (CGC) и Variant Interpretation for Cancer Consortium (VICC) 2022 г. Согласно данной классификации, мутации подразделяются на пять категорий: онкогенные, вероятно онкогенные, неопределенного значения, вероятно доброкачественные и доброкачественные. В диагностическом заключении указываются только онкогенные и вероятно онкогенные генетические варианты, поскольку только они требуют принятия клинического решения. Клиническая релевантность мутаций основывается на классификации Ассоциации молекулярной патологии США (AMP), Американского общества клинической онкологии (ASCO) и Коллегии американских патологов (CAP), которая включает диагностическую, предиктивную и прогностическую значимость выявленных мутаций. К герминальным вариантам относятся наследуемые генетические изменения, которые возникают у человека на этапе формирования зиготы, локализуются в каждой содержащей ядро клетке организма и передаются потомкам. Патогенные герминальные варианты генов могут быть унаследованы от родителя или возникнуть спонтанно (de novo). Герминальные варианты в рутинной клинической практике чаще всего исследуют в лейкоцитах периферической крови (кровь ЭДТА), но также возможно использовать любой другой биологический материал. Нужно отметить, что герминальные варианты находятся в опухолевых клетках и могут быть обнаружены при исследовании FFPE-блоков.

Важным аспектом понимания этиопатогенеза развития солидных образований является высокая распространенность наследственного фактора в их развитии. Так, считается, что примерно у 10% пациентов с солидными образованиями существуют герминальные патогенные варианты в генах, связанные с определенными опухолевыми синдромами или специфически повышающие их риск развития заболевания в течение жизни. К наиболее частым опухолевым синдромам относят PTEN-ассоциированные заболевания, синдром Линча (гены MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM), синдром Ли-Фраумени (ген TP53), нейрофиброматоз 1 типа (ген NF1), синдром Пейтца-Егерса (ген STK11), наследственный рак желудка (ген CDH1). Патогенные варианты в генах, участвующие в гомологичной рекомбинации ДНК (BRCA1/2, PALB2, ATM, CHEK2, RAD51D, RAD51C и другие), являются важным этиологическим фактором развития ряда солидных образований, таких как рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы. Вероятность развития заболевания в течение жизни у носителя герминального патогенного варианта называется пенетрантностью. Наличие герминальных вариантов, как правило, обуславливает наследственную предрасположенность к формированию онкологических заболеваний и характеризуется неполной пенетрантностью (т.е. вероятность проявления признака не равна 100% в течение жизни).

Молекулярно-генетическое тестирование используется в рамках диагностики злокачественных образований с прогностической целью, а также в качестве предиктивного инструмента ответа на таргетную терапию. Диагностическая значимость подразумевает возможность использования положительного результата теста на определенную мутацию в качестве критерия злокачественности процесса. Прогностическая значимость мутации ─ это способность конкретного генетического изменения предсказывать течение заболевания, включая агрессивность опухоли, риск рецидива, общую и беспрогрессивную/безрецидивную выживаемость пациента вне зависимости от проводимой терапии. Определение прогноза является важной составляющей комплексного лечения онкологических пациентов. По этой причине правильная оценка вероятностей выживаемости может позволить стратифицировать пациентов по группам риска и определять показания для соответствующих методов лечения. Так, например, мутации в генах TP53 или BRAF при многих видах рака ассоциированы с неблагоприятным прогнозом, быстрым метастазированием и снижением выживаемости. Предиктивная значимость мутации — это способность конкретной мутации предсказывать чувствительность или резистентность к определённому лекарственному препарату (таргетной терапии, иммунотерапии и др.). Например, наличие мутации в гене BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) при меланоме указывает на чувствительность к ингибиторам BRAF и ингибиторам MEK, а комбинация данных препаратов наиболее эффективна, т.н. прецизионная онкология. Молекулярно-генетическое тестирование также показано для выявления наследственных случаев солидных образований, что не только меняет тактику профилактики и метафилактики заболевания у носителя патогенного варианта, но также зачастую определяет терапевтические и хирургические подходы лечения пациента. Назначение, использование и интерпретация молекулярно-генетического тестирования при онкологических заболеваниях регулируется рядом отечественных и международных организаций: МЗ РФ (Министерство Здравоохранения Российской Федерации), RUSSCO (Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии»), АОР (Ассоциация онкологов России), NCCN (National Comprehensive Cancer Network, Национальная комплексная онкологическая сеть США), ESMO (European Society for Medical Oncology, Европейское общество медицинской онкологии), Межрегиональная общественная организация молекулярных генетиков в онкологии и онкогематологии (МОО ОМГО). Согласно современным правилам, все генетические изменения указываются в номенклатуре HGVS (Human Genome Variation Society, Общество по изучению вариабельности генома человека).

2. Молекулярное профилирование опухолевой ткани

Тест 01.02.05.920

Молекулярно-генетическое профилирование соматических мутаций в ткани с развернутым комментарием (метод NGS) (выявление мутаций в онкогенах AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ARAF, BRAF, EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ESR1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, H3-3A, H3C2, H3C3, HRAS, IDH1, IDH2, KIT, KRAS, MET, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, POLE, PTEN, RAC1, RAF1, RIT1, ROS1, STK11, TERT, TP53, MSI, амплификация генов ERBB2(HER2), ERBB3, ERBB4, EGFR, MET, FGFR1-4) (FFPE-блоки).

Молекулярное профилирование опухоли – это лабораторное исследование, позволяющее детально проанализировать генетические и молекулярные особенности опухоли с целью определения её уникального «портрета». Выявление молекулярных маркеров опухоли позволяет оценить прогноз заболевания и подобрать наиболее эффективное таргетное лечение для конкретного пациента. Под таргетной или молекулярно-ориентированной терапией рака понимается применение противоопухолевых препаратов, созданных для взаимодействия с заранее установленными молекулярными мишенями, имеющими ключевое значение при возникновении и развитии ЗНО.

Табл.1 Клиническая значимость соматических мутаций при солидных опухолях различной локализации.
Онкоген	Локализация новообразования
Онкоген	НМРЛ	РМЖ	КРР	РПЖ	РПоЖ	РЯ	МНО	РЭ	ГИСО	РЩЖ	РЖ	ОДГ	РМП
KRAS	Т+П		Т+П		Т+П					Д
NRAS			Т				Т+П			Т+П+Д
BRAF	Т+П		Т+П				Т+П			Т+П+Д
c-KIT							Т		Т+П
PDGFRa									Т+П
ERBB2 (амп)		Т+П	Т+П					Т+П			Т+П
HER2 (инс)	Т+П
MSI		Т	Т+П+Д		Т+П	Т+П	Т	Т+П			Т+П
IDH1/2, H3-3A, H3C2/3												Т+П+Д
EGFR	Т+П
PIK3CA, AKT1, PTEN		Т+П
MET	Т+П
FGFR1-4													Т
TERT										П		П	П
POLE			T+П					T+П
ESR1		T+П
Примечания: Т- терапевтическая (предиктивная) значимость; П- прогностическая значимость, Д- диагностическая значимость, НМРЛ- немелкоклеточный рак легкого; РМЖ — рак молочной железы; КРР — колоректальный рак; РПЖ — рак предстательной железы; РЯ — рак яичников; МНО – меланома; РЭ — рак эндометрия; ГИСО — гастроинтестинальный стромальные опухоли; РЩЖ — рак щитовидной железы; РПоЖ — рак поджелудочной железы; РЖ — рак желудка; РМП — рак мочевого пузыря; ОДГ- олигодендроглиома; ERBB2 (амп) — амплификация гена ERBB2; HER2 (инс) — инсерции HER2 (гена ERBB2,

Исследование выполняется методом секвенирования нового поколения (Next Generation Sequencing, NGS), данная методика обладает высокой производительностью и чувствительностью и способна обнаруживать следовые количества мутированных генов, а также выявлять не только частые, но и редкие/минорные мутации. Другим преимуществом методики NGS является секвенирование всех кодирующих и некодирующих областей указанных генов и возможность выявлять точечные мутации, небольшие делеции и вставки. Кроме этого, тест может выявлять амплификации генов ERBB2(HER2), ERBB3, ERBB4, EGFR, MET, FGFR1-4. Помимо мутаций данный тест выявляет такую важную характеристику ЗНО как микросателлитная нестабильность. Микросателлитной нестабильностью (MSI) называется феномен накопления мутаций в коротких повторяющихся последовательностях ДНК – микросателлитах. MSI представляет собой молекулярный фенотип дефектной системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (dMMR), приводящий к повышенной частоте возникновения мутаций в геноме и являющийся критически важным шагом в злокачественной трансформации. Принято разделять опухоли в зависимости от статуса микросателлитной нестабильности на группу MSI (микросателлитная нестабильность) и группу MSS (микросателлитная стабильность). Опухоли с MSI представляют собой особый подтип злокачественных новообразований, характеризующийся высокой чувствительностью к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Данный тест также направлен на выявление ко-мутаций в опухолевом материале. Ко-мутации — это наличие нескольких мутаций в генах опухолевой клетки, которые могут влиять на ее рост, метастазирование и ответ на лечение. Эти мутации способны как синергически усиливать друг друга, так и противодействовать друг другу (значительно реже), что усложняет прогнозирование и выбор терапии. Наличие определенных ко-мутаций может изменять чувствительность опухоли к конкретным противоопухолевым препаратам, определять резистентность к терапии, необходимость комбинированного подхода, определять прогностическое значение. Ранее считалось, что сосуществование нескольких мутаций встречается крайне редко, однако на сегодняшний момент показано, что от 5% до 50% случаев солидных злокачественных образований характеризуются данным феноменом. Ко-мутации могут вызывать первичную и вторичную резистентность к таргетной и иммунотерапии.

3. Онкогенетика немелкоклеточного рака легкого

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) — это группа злокачественных новообразований, составляющая 80-85% всех случаев рака легкого. К основным гистологическим типам НМРЛ относят аденокарциному (40%), плоскоклеточный рак (25-30%) и крупноклеточный (недифференцированный) рак (5-10%). При НМРЛ происходит гиперактивация сигнальных путей RAS/MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, JAK3-STAT3 и некоторых других вследствие множества генетических нарушений. К наиболее распространенным относятся активирующие мутации гена EGFR (делеция 19 экзона, точечная мутация L858R (c.2573_2574delinsGT; p.Leu858Arg)), гена KRAS G12C (c.34G>T; p.Gly12Cys), гена BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu), транслокации ALK, ROS1 и RET, пропуск 14 экзона гена MET, мутация в 20 экзоне гена HER2. Патогенные герминальные варианты обнаруживаются у 1-3% всех пациентов с НМРЛ, что позволяет рекомендовать их выявление в крови с помощью NGS (тест 01.02.05.870) у пациентов с отягощённым семейным анамнезом, ранним возрастом развития заболевания (до 50 лет) и при минимальном стаже курения (NCCN 2025). При раке легких большинство герминальных вариантов затрагивают ген EGFR, прежде всего вариант T790M (c.2303G>T; p.Ser768Ile) в 20 экзоне гена EGFR, который 95% случаев обнаруживается одновременно с соматическими драйверными мутациями EGFR (чаще L858R (c.2573_2574delinsGT; p.Leu858Arg) или делеция экзона 19).

Согласно рекомендациям МЗ РФ 2025 г. и RUSSCO 2025 г., при выявлении неплоскоклеточного (в том числе, диморфного) НМРЛ рекомендовано проведение молекулярно-генетических и ИГХ исследований (гистологический или цитологический материал) на наличие активирующих мутаций и/или экспрессии PD-L1 в зависимости от стадии заболевания. При I-III стадии (МЗ РФ) / IB–IIIA стадии (RUSSCO) после радикального хирургического лечения обязательный объем тестирования включает определение мутаций гена EGFR (18-21 экзоны – МЗ РФ / делеция 19 экзона и L858R (c.2573_2574delinsGT; p.Leu858Arg) – RUSSCO) в биопсийном (операционном) материале (тест 01.02.15.1350) и исследование транслокаций гена ALK (тест 01.02.15.1375). При неоперабельной III стадии и IV стадии обязательный объем тестирования включает выявление мутаций гена EGFR (18-21 экзоны) в биопсийном (операционном) материале или цитологических образцах (тест 01.02.15.1350), определение транслокации ALK (тест 01.02.15.1375), транслокации ROS1 (тест 01.02.15.1420), при этом необходимо молекулярно-генетическое подтверждение в случае выявления методом ИГХ и мутации BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) в биопсийном (операционном) материале (тест 01.02.15.1355). При отсутствии перечисленных активирующих мутаций возможный объем тестирования включает определение транслокации RET, мутации c-MET (тест 01.02.15.1380), мутации 20 экзона HER2 (тест 01.02.15.1205), определение амплификации гена HER2 (тест 01.02.15.850), мутации KRAS, включая мутацию G12C (c.34G>T; p.Gly12Cys) (тест 01.02.15.1360), транслокации генов семейства NTRK (тест 01.02.15.1625) и инсерций в 20 экзоне гена EGFR (тест 01.02.15.1350). Для EGFR-позитивных больных при прогрессировании на фоне таргетной терапии тирозинкиназными ингибиторами первого и второго поколений показано выполнение повторных биопсий с определением мутации вторичной резистентности T790M (c.2303G>T; p.Ser768Ile) с помощью молекулярно-генетического исследования (тест 01.02.15.1350).

Тест 01.02.15.1350 Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене EGFR (FFPE-блоки)

Активирующие мутации в тирозинкиназном домене (экзоны 18–21) встречаются в 10-15% аденокарцином лёгкого в европейской популяции НМРЛ, а частота в азиатской популяции НМРЛ достигает 62%. У большинства пациентов с НМРЛ встречаются делеция 19 экзона (del19) (45%) или точечная мутация L858R (c.2573_2574delinsGT; p.Leu858Arg) (40%) в 21-м экзоне, как изолировано, так и в сочетании с другими мутациями. Эти мутации обычно выявляют на фоне гистологии аденокарциномы у некурящих пациентов, либо при умеренном курении в анамнезе. Согласно данным МЗ РФ 2026 г., рекомендуется проводить анализ мутаций гена EGFR как в отношении распространенных генетических нарушений (делеции в 19-м экзоне, точечная замена L858R (c.2573_2574delinsGT; p.Leu858Arg) в 21-м экзоне), так и в отношении менее распространенных генетических нарушений в 18-21-х экзонах (в частности, вставки в 19-м экзоне, инсерций 20 экзона, а также замен p.L861Q(c.2582T>A;p.Leu861Gln), p.G719X (c.2155G>C/A/T; p.Gly719Arg/Ser/Cys), p.S768I (c.2303G>T; p.Ser768Ile). Мутации в гене EGFR не имеют прогностической значимости. Для EGFR-позитивных случаев НМРЛ в ряде случаев показано назначение EGFR-ингибиторов: осимертиниб, гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, амивантамаб, дакомитиниб.

Тест 01.02.15.1360 Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене KRAS (FFPE-блоки)

Мутации гена KRAS встречаются в 20-30% случаев НМРЛ в европейской популяции. Примерно 80% мутаций в гене KRAS происходят в 12 кодоне, где наиболее распространенными мутациями являются G12C (c.34G>T; p.Gly12Cys) (40%), G12V (c.35G>T; p.Gly12Val) (18-21%) и G12D (c.35G>A; p.Gly12Asp) (17-18%). Мутации KRAS реже встречаются у пациентов азиатского происхождения (8–10% по сравнению с 20-30%), при этом в азиатской популяции распространенность мутаций KRAS G12C составляет 1,5-4,3%, что значительно ниже, чем у европеоидов (10-15%). Мутации KRAS часто ассоциированы с курением, низкой выживаемостью и могут сосуществовать с мутациями в генах-супрессорах опухолей TP53, STK11 и KEAP1. При наличии мутации KRAS G12C (c.34G>T; p.Gly12Cys) может быть показано применение соторасиба.

Тест 01.02.15.1375 Молекулярно-генетическое исследование транслокаций EML4-ALK (FFPE-блоки)

Транслокации гена ALK ведут к образованию химерных онкогенов, таких как EML4-ALK, KIF5B-ALK, TFG-ALK и KLC1-ALK. Чаще всего транслокации ALK встречаются при аденокарциноме легкого (2,6-5%), однако также могут встречаться при других гистологических типах рака легкого: плоскоклеточный НМРЛ (до 2,5%), а также есть данные о единичных случаях для крупноклеточного НМРЛ. Опухоли с транслокациями ALK часто обладают типичными характеристиками: отсутствие курения в анамнезе, молодой возраст, как правило, в них отсутствуют конкурирующие мутации (EGFR, KRAS, BRAF, PIK3CA). Для НМРЛ с перестройками ALK характерна высокая частота метастазирования в головной мозг, что определяет неблагоприятный прогноз. При наличии транслокаций ALK в ряде случаев может быть показано применение ИТК: алектиниба, церитиниба, лорлатиниба, бригатиниба, энсартиниба, кризотиниба.

Тест 01.02.15.1355 Молекулярно-генетическое исследование мутации в гене BRAF V600 (FFPE-блоки)

Активирующие мутации в гене BRAF выявляются в 3-5% случаев НМРЛ. В 1-2% случаев выявляются мутации в 600 кодоне (где 50% - V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu), а остальные - V600K (c.1798_1799delGTinsAA; p.Val600Lys), V600D (c.1799_1800delTGinsAT; p.Val600Asp), V600R (c.1798_1799delGTinsAG; p.Val600Arg) и V600M (c.1798G>A; p.Val600Met)). Они не встречаются совместно с мутациями EGFR, транслокациями ALK, ROS1 и RET. Мутация V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) в гене BRAF ассоциирована с низкой выживаемостью и агрессивным фенотипом опухоли. При наличии активирующей мутации BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) в ряде случаев в качестве первой линии терапии рекомендуется комбинация ингибиторов BRAF/MEK (дабрафениб + траметиниб или биниметиниб + энкорафениб).

Тест 01.02.15.1380 Молекулярно-генетическое исследование утраты экзона 14 гена MET (FFPE-блоки)

Пропуск 14 экзона MET выявляется в 3-4% образцов аденокарцином, а также примерно у 1-2% пациентов с другими гистологическими вариантами НМРЛ: плоскоклеточный рак и саркоматоидная карцинома. Карцинома представляет очень агрессивную и рефрактерную к лечению форму НМРЛ, при этом утрата 14 экзона MET отмечается в 20-30% саркоматоидных карцином. Чаще выявляется среди пожилых (средний возраст 70 лет), чаще у женщин с более интенсивным воздействием курения в анамнезе. Пропуск 14 экзона MET является взаимоисключающим с другими драйверными мутациями рака легкого, такими как мутации KRAS, EGFR и ERBB2, перестройки ALK, ROS1 или RET. Однако пропуск 14 экзона MET может сочетаться с амплификацией MET (11%) и мутацией гена TP53 (42%) (тест 01.02.05.920). Опухоли с мутацией пропуска 14 экзона MET имеют пониженный ответ на иммунотерапию — вероятность ответа только 16%, даже в случае высокого уровня PD-L1. При выявлении пропуска экзона 14 гена MET в ряде случаев показана терапия капматинибом, тепотинибом, кризотинибом.

Тест 01.02.15.1500 Определение амплификации гена MET (FFPE-блоки)

Выявляется в 1-7% случаев НМРЛ. Высокий уровень амплификации MET ассоциирован с более поздней стадией НМРЛ. Общая выживаемость значительно ниже у пациентов с числом копий MET ≥ 10 и/или при соотношении MET/CEP7 ≥ 1,8. Отмечается минимальный ответ на химиотерапию и значительно более низкая общая и безрецидивная выживаемость, чем у пациентов без амплификации или слияния гена MET. Рекомендации NCCN 2026 г. приводят данные о возможной эффективности таргетных препаратов капматиниб, тепотиниб, кризотиниб, а также ингибиторов контрольных точек у пациентов с метастатическим НМРЛ и высоким уровнем амплификации гена MET (≥ 10 копий).

Тест 01.02.15.1205 Молекулярно-генетическое исследование инсерций в 20 экзоне гена HER2 (FFPE-блоки)

Мутации в 20 экзоне HER2 встречаются в 2-3% случаев НМРЛ у некурящих пациентов со средним возрастом 62 года. Мутации в HER2 в основном характерны для вариантов НМРЛ без изменений в генах EGFR и KRAS. Наиболее распространенными мутациями HER2 являются вставки в рамке считывания, включая A775_G776insYVMA (c.2324_2325insCTCCGTGATGGC; p.Ala775_Gly776insSerValMetAla) и G778_P780dup (c.2332_2340dup; p.Gly778_Pro780dup). Общая выживаемость пациентов с инсерцией 20 экзона HER2 ниже, чем у пациентов с делециями и миссенс-мутациями HER2, а также у пациентов без мутаций в гене HER2. У пациентов с инсерцией 20 экзона HER2 наблюдаются метастазы в головной мозг, что делает данную мутацию негативным прогностическим фактором. Трастузумаб дерукстекан показан при широком спектре активирующих мутаций HER2, тогда как зонгертиниб и севабертиниб наиболее эффективны и одобрены к применению только при мутациях тирозинкиназного домена HER2, включая инсерции в 20-м экзоне.

Тест 01.02.15.1420 Молекулярно-генетическое исследование транслокаций CD74-ROS1 (FFPE-блоки)

В 1-2% случаев НМРЛ обнаруживаются транслокации в гене ROS1, наиболее значимой считается CD74-ROS1. Она выявляется у молодых (средний возраст до 50 лет), некурящих (80%) пациентов с аденокарциномой легких. Для НМРЛ с перестройками ROS1 характерна высокая частота метастазирования в головной мозг, что определяет неблагоприятный прогноз. При наличии транслокаций ROS1 в ряде случаев показано применение кризотиниба, энтректиниба, репотректиниба, талетректиниба, лорлатиниба, церитиниба.

Тест 01.02.15.1625 Определение транслокаций генов NTRK1-3 в опухолевой ткани (FFPE-блоки)

При НМРЛ транслокации NTRK встречаются в 0,2-1% случаев и, обычно, не сочетаются с другими онкогенными мутациями (EGFR, ALK, ROS1). Пациенты с перестройками NTRK имеют более низкий уровень общей выживаемости. В ряде случаев при выявлении транслокаций NTRK показана терапия энтректинибом, ларотректинибом, репотректинибом.

Тест 01.02.15.1205 Молекулярно-генетическое исследование при образованиях легкого (KRAS, EGFR, HER2, BRAF) развернутое (FFPE-блоки)

Обследование представляет собой комбинацию наиболее частых мутаций при НМРЛ, соответствующую рекомендациям МЗ РФ 2025 г. и RUSSCO 2025 г. для неоперабельных раков. В большинстве случаев должно быть дополнено исследование тканевой экспрессии PD-L1 методом ИГХ, а также тестом 01.02.15.1480 для выявления частых транслокаций в генах ALK, ROS1 и утраты 14 экзона гена MET, и выявления транслокаций генов NTRK в опухолевой ткани (тест 01.02.15.1625). Также при отрицательном результате исследование может быть дополнено молекулярно-генетическим профилированием соматических мутаций в ткани методом NGS для выявления более редких мутаций.

Тест 01.02.15.1480 Комплекс исследования редких мутаций при немелкоклеточном раке легкого (EML4-ALK, CD74-ROS1, утрата 14 экзона MET) (FFPE-блоки)

Обследование представляет собой комбинацию частых транслокаций и утраты 14 экзона гена MET при НМРЛ, соответствующую рекомендациям МЗ РФ 2025 г. и RUSSCO 2025 г. В ряде случаев данное исследование целесообразно проводить совместно с молекулярно-генетическое профилирование соматических мутаций в ткани методом NGS для выявления редких мутаций (тест 01.02.05.920).

Тест 01.02.05.920

Молекулярно-генетическое профилирование соматических мутаций в ткани с развернутым комментарием (метод NGS) (FFPE-блоки). Данный тест может быть рекомендован при отрицательных результатах на частые мутации в генах EGFR, KRAS, BRAF, HER2 для поиска минорных, но потенциально таргетируемых мутаций в этих генах или в ряде других. Также молекулярное профилирование опухоли на первом этапе исследования позволяет выявлять генетические причины первичной резистентности к проводимой терапии ТКИ в связи с возможным наличием феномена ко-мутации.

Тест 01.02.05.870 Панель генов для выявления наследственных опухолевых синдромов на основе полноэкзомного секвенирования (метод NGS/WES) (кровь ЭДТА)

Данный тест позволяет подтвердить редкие наследственные формы НМРЛ, которые чаще всего ассоциированы с герминальными патогенными вариантами в гене EGFR.

4. Онкогенетика опухолей ЖКТ

4.1. Колоректальный рак

Колоректальный рак (КРР) или рак ободочной кишки, ректосигмоидного отдела и прямой кишки – это группа злокачественных эпителиальных опухолей, исходящих из слизистой оболочки толстой или прямой кишки. КРР является третьим по распространенности видом рака в мире и вторым среди причин смертности от рака. Большинство случаев КРР (90%) являются спорадическими. Несмотря на то, что основными методами скрининга КРР являются анализ кала на скрытую кровь (FOBT, FIT), а также колоноскопия и КТ, молекулярно-генетические маркеры могут использоваться в качестве дополнительного инструмента скрининга на метастатические формы КРР у ряда пациентов. Так, определение метилированного гена SEPT9 в свободной циркулирующей опухолевой ДНК является одним из таких тестов (тест 01.02.05.835). Патогенные герминальные варианты, вызывающие различные наследственные опухолевые синдромы, обнаруживаются примерно у 5-10% всех пациентов с КРР. Более высокие показатели, достигающие 15-25%, наблюдаются при обследовании пациентов с ранним началом заболевания (дебют КРР до 50 лет). Синдром Линча является наиболее распространенным наследственным опухолевым синдромом КРР (2-3%) и ассоциирован с патогенными вариантами в генах системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). В 90% случаев синдром Линча ассоциирован с положительным статусом микросателлитной нестабильности и при его выявлении может быть рекомендовано исследование на данное заболевание. Остальные случаи наследственного КРР обусловлены наследственными полипозами, синдромом Ли-Фраумени, синдромом Пейтца-Егерса и другими более редкими состояниями. При подозрении на наследственный КРР может быть рекомендовано их выявление с помощью NGS в крови (тест 01.02.05.870) (подробнее см. в разделе Генетика наследственных опухолевых синдромов).

При КРР происходит гиперактивация сигнальных путей Wnt/β-catenin, MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, TGF-β/SMAD и некоторых других вследствие множества генетических нарушений. К наиболее распространенным и клинически значимым относятся активирующие мутации в генах KRAS (40% случаев) BRAF (8-12%), а также NRAS (5-10%), микросателлитная нестабильность (10-15% спорадических случаев КРР). Более редкими, но также клинически значимыми могут быть амплификация HER2 (2%), транслокации MET (2%), ROS1 (0.2%-2.4%), NTRK (0.2%-2.4%), точечные мутации POLE/POLD1.

Согласно рекомендациям МЗ РФ 2025 г. и RUSSCO 2025 г., рекомендуется выполнить анализ опухолевого материала на наличие микросателлитной нестабильности/дефицита белков системы репарации неспаренных оснований (MSI/dMMR) (тест 01.02.05.245) при II и III стадии болезни, а также при местнораспространенном раке толстой кишки до начала лечения, что может повлиять на выбор терапии. Если диагностированы отдаленные метастазы, необходимо выполнять анализ опухолевого материала на наличие соматической мутации генов семейства RAS (экзонов 2–4 гена KRAS (тест 01.02.15.1360) и экзонов 2–3 гена NRAS (тест 01.02.15.1365)), гена BRAF (тест 01.02.15.1355), на MSI/dMMR (тест 01.02.05.245), экспрессию или амплификацию HER2/neu (тест 01.02.15.850), что может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса. Если мутации в генах KRAS, NRAS, BRAF определялись методом ПЦР и их не было обнаружено, то возможно рассмотреть проведение дальнейшего генетического поиска методом NGS (тест 01.02.05.920), что может дополнительно выявить альтерации у 14-17% пациентов. При метастатическом раке толстой кишки с MSI фенотипом и отсутствием мутации в гене BRAF возможно определение транслокаций генов NTRK (тест 01.02.15.1625). При MSS мКРР возможно рассмотреть определение соматических мутаций в генах POLE (тест 01.02.15.1405) и POLD1, при этом в заключении указываются только клинически значимые мутации. Пациентам, которым планируется проведение химиотерапии с включением фторпиримидинов, целесообразно проведение фармакогенетического исследования гена DPYD (тест 01.02.15.1640) с целью предотвращения токсических реакций. Пациентам, которым планируется проведение химиотерапии с включением иринотекана, целесообразно проведение фармакогенетического исследования гена UGT1A1 (тест 01.02.15.760) с целью предотвращения токсических реакций (для получения более подробной информации см. раздел Фармакогенетика в онкологии).

Тест 01.02.05.835 Молекулярно-генетическое исследование SEPT9 в крови при колоректальном раке (кровь ЭДТА)

Ген SEPT9 кодирует белок септин 9, задействованный в поддержании структуры мембран и организации внутриклеточного пространства. Метилирование ДНК в области промотора гена SEPT9 ведет к отключению гена, что ассоциировано со злокачественной трансформацией и развитием КРР. Метилированный ген SEPT9 (mSEPT9) в составе опухолевой ДНК попадает в кровоток из новообразований, локализованных в кишечнике, в результате некроза или апоптоза клеток опухоли, и может служить дифференциальным биомаркером КРР. Тест используется для скрининга колоректального рака у пациентов старше 40 лет в группе среднего риска. Положительный результат служит показанием для проведения колоноскопии с целью уточнения диагноза. При отрицательном результате необходимо регулярное продолжение прохождения скрининговых программ. По данным разных исследований, чувствительность mSEPT9 составляет 50.9- 93.1% (56.1-79.3%), специфичность – 62.2%- 93.8% (89.6- 99.1%). Частота выявления SEPT9 в зависимости от стадии КРР по разным данным составила: I стадия – 37-64.9%, II стадия –72.7-91%, III стадия – 73.0-79.3%, IV стадия – 81.8-93.9%. Определение mSEPT9 в сыворотке может быть использовано как маркер метастазирования. Стоит отметить, что mSEPT9 выявляется в значительном проценте случаев при других опухолях, что может быть причиной ложно-отрицательных результатов.

Тест 01.02.15.1360 Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене KRAS (FFPE-блоки)

Точечные мутации в гене KRAS выявляются в 40% случаев КРР. Чаще всего они встречаются в кодонах 12 и 13 гена KRAS: G12D (c.35G>A; p.Gly12Asp) (36%), G12V (c.35G>T; p.Gly12Val) (21.8%), G13D (c.38G>A; p.Gly13Asp) (18,8%), G12C (c.34G>T; p.Gly12Cys) (17%). По данным метаанализа, наличие мутаций в гене KRAS ассоциировано с агрессивным фенотипом и снижением общей выживаемости. Наличие мутаций в гене KRAS в большинстве случаев является противопоказанием для назначения EGFR-ингибиторов ввиду низкой эффективности терапии. При обнаружении мутации KRAS G12C (c.34G>T; p.Gly12Cys) в ряде случаев показано назначение KRAS-ингибиторов адаграсиб или соторасиб.

Тест 01.02.15.1365 Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене NRAS (FFPE-блоки)

Точечные мутации в гене NRAS наблюдаются в 5-10% случаев КРР. В настоящий момент нет убедительных данных о влиянии мутаций в гене NRAS на прогноз заболевания. Наличие мутаций в гене NRAS в большинстве случаев является противопоказанием для назначения EGFR-ингибиторов ввиду низкой эффективности терапии.

Тест 01.02.15.1355 Молекулярно-генетическое исследование мутации в гене BRAF (V600) (FFPE-блоки)

Точечные мутации в гене BRAF выявляются у 8-12% пациентов с КРР. Наиболее частой является мутация BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu), она выявляется у 5-9% пациентов с КРР. Данная мутация превалирует у женщин пожилого возраста с правосторонним КРР, гистологический тип опухоли чаще муцинозный или низкодифференцированный, нередко отмечается ассоциация с CIMP-фенотипом и MSI. Мутация BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) выявляется только при спорадическом КРР и практически полностью исключает наличие синдрома Линча (выявляется при синдроме Линча только в 1% случаев). Данная мутация ассоциирована с агрессивным фенотипом, низким ответом на стандартную химиотерапию и низкой общей выживаемостью, часто отмечается метастазирование по брюшине и отдалённое метастазирование. Наличие мутаций в гене BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) в большинстве случаев является противопоказанием для назначения EGFR-ингибиторов ввиду низкой эффективности терапии. При обнаружении мутации BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) в ряде случаев возможно рассмотрение комбинированной терапии с бевацизумабом или BRAF-ингибиторами. Другие мутации в гене BRAF (помимо BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu)) встречаются редко (<2% случаев мКРР). Мутации BRAF не-V600E при КРР ассоциированы с более молодым возрастом, менее частой муцинозной гистологией, отсутствием MSI, левосторонней локализацией опухоли и меньшей агрессивностью, они определяют отдельный молекулярный подтип КРР с относительно благоприятным прогнозом.

Тест 01.02.05.245 Молекулярно-генетическое исследование микросателлитной нестабильности в ткани (MSI) (FFPE-блоки)

Микросателлитная нестабильность (MSI) выявляется в 10-15% спорадических случаев КРР. Обнаружение MSI является фактором благоприятного прогноза. MSI-ассоциированный фенотип характеризуется медленным ростом и инвазией, а также более низкой склонностью к метастазированию. Для КРР с MSI характерны проксимальная правосторонняя локализация, наличие муцинозного компонента, низкая степень дифференцировки. Обнаружение MSI в опухоли в ряде случаев является показанием для назначения иммунотерапии. Пациенты со II стадией КРР с MSI могут иметь благоприятный прогноз и не иметь пользы от адъювантной терапии 5-фторурацилом. При выявлении MSI высокого уровня показано генетическое тестирование на предмет наличия у пациента синдрома Линча (тест 01.02.05.870).

Тест 01.02.15.850 Молекулярно-генетическое исследование ERBB2 (HER-2) (FFPE-блоки)

Амплификация/гиперэкспрессия HER2 сравнительно редко выявляется при КРР (2-3% случаев), однако в группе КРР с «диким типом» RAS/BRAF этот показатель выше (5-14%). Гиперэкспрессия HER2 не имеет доказанной прогностической значимости при КРР. В ряде случаев при гиперэкспрессии HER2 может быть показана терапия бевацизумабом в комбинации с ХТ, комбинированная терапия трастузумаб + лапатиниб / пертузумаб / тукатиниб, терапия трастузумабом дерукстеканом.

Тест 01.02.15.1625 Определение транслокаций генов NTRK1-3 (FFPE-блоки)

Транслокации с участием генов NTRK встречаются в 0.2-1% случаев КРР. Эти опухоли характеризуются «диким типом» KRAS, NRAS, BRAF, большинство из них характеризуется MSI. Проведение молекулярно-генетического исследования на предмет наличия транслокаций NTRK целесообразно только в группе с «диким типом» KRAS, NRAS, BRAF. Прогностическая значимость транслокаций NTRK при КРР неизвестна. При выявлении транслокаций NTRK в ряде случаев может быть показана терапия ларотректинибом, энтректинибом или репотректинибом.

Тест 01.02.15.1230 Молекулярно-генетическое исследование в ткани опухоли при образованиях ЖКТ (MSI, BRAF, NRAS, KRAS) (FFPE-блоки)

Обследование представляет собой комбинацию наиболее частых мутаций при КРР, соответствующую рекомендациям МЗ РФ 2025 г. и RUSSCO 2025 г. В ряде случаев данное исследование целесообразно проводить совместно с молекулярно-генетическим профилированием соматических мутаций в ткани методом NGS для выявления редких мутаций (тест 01.02.05.920).

Наследственные опухолевые синдромы вызывают до 10% случаев КРР и их подтверждение значительно меняет терапевтическую и хирургическую тактику лечения пациентов. Исследование 01.02.05.870позволяет диагностировать синдром Линча (EPCAM, EXO1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2), наследственные полипозы (APC, BMPR1A, GREM1, MLH3, MSH3, MUTYH, POLD1, POLE, SMAD4, RNF43), синдром Ли-Фраумени (TP53), синдром Коудена (PTEN), синдром Пейтца-Егерса (STK11), а также другие состояния (RPS20, NTHL1, AXIN2).

4.2. Рак желудка

Рак желудка (РЖ) – это гетерогенная группа злокачественных эпителиальных опухолей, происходящих из клеток слизистой оболочки желудка. Около 90-95% случаев РЖ — это аденокарциномы (опухоли из железистого эпителия). РЖ занимает 5-е место в структуре онкозаболеваемости и 3‑е место в структуре смертности от злокачественных новообразований в РФ. Мужчины заболевают в 1,3 раза чаще женщин, пик заболеваемости приходится на возраст 65 лет. При РЖ происходит гиперактивация сигнальных путей MAPK/ERK, PI3K-AKT-mTOR, Wnt/β-катенин, HER2/neu и некоторых других вследствие множества генетических нарушений. К наиболее распространенным относятся мутации генов TP53, CDH1, PIK3CA, ARID1A и генов системы репарации ДНК (MMR), а также гиперэкспрессия / амплификация HER2. РЖ является спорадическим в 90-95% случаев, а в 5-10% случаев выявляются герминальные патогенные варианты (наследственные формы РЖ). Наиболее частым (40% случаев) среди последних является наследственный диффузный рак желудка, который вызывается герминальными вариантами в гене CDH1 или, значительно реже ─ CTNNA1; в данной группе пациентов рекомендовано выявление герминальных патогенных вариантов методом NGS в крови (тест 01.02.05.870). Более подробную информацию о наследственном раке желудка см. в разделе Генетика наследственных опухолевых синдромов. Согласно рекомендациям МЗ РФ 2020 г. и RUSSCO 2025 г., при раке желудка показано определение в опухоли гиперэкспрессии/амплификации HER2 (тест 01.02.15.850) и микросателлитной нестабильности (MSI) (тест 01.02.05.245) при местнораспространенных резектабельных, нерезектабельных и диссеминированных процессах, исследование опухоли на статус PD‑L1 CPS иммуногистохимическим методом при местнораспространенном нерезектабельном или диссеминированном процессе для планирования иммунотерапии. В ряде случаев показано секвенирование следующего поколения (NGS) (тест 01.02.05.920), так при диссеминированном раке желудка, рефрактерном к проводимой лекарственной терапии, оно позволяет выявить редкие мутации (в т.ч. транслокацию NTRK с последующим назначением NTRK-ингибиторов).

Тест 01.02.15.850 Молекулярно-генетическое исследование ERBB2 (HER-2) в ткани (HER2) (FFPE-блоки)

Амплификация гена HER2 обнаруживается в 12-23% случаев аденокарциномы желудка. Гиперэкспрессия HER2 не имеет доказанной прогностической значимости при РЖ. В ряде случаев при гиперэкспрессии/амплификации HER2 показана терапия трастузумабом в комбинации.

Тест 01.02.05.245 Молекулярно-генетическое исследование микросателлитной нестабильности в ткани (MSI) (FFPE-блоки)

По разным данным, MSI выявляется в 5-28% случаев РЖ. Опухоли желудка с MSI в целом обладают менее агрессивным течением по сравнению с MSS опухолями. При выявлении MSI при РЖ в ряде случаев показана терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.

Тест 01.02.15.1490 Комплексное исследование при раке желудка (микросателлитная нестабильность, HER2) (FFPE-блоки)

Обследование представляет собой комбинацию частых онкогенетических нарушений при РЖ, имеющих прогностическую и/или предиктивную значимость.

Наследственные случаи РЖ чаще всего ассоциированы с патогенными вариантами в генах CDH1 и CTNNA1, вызывающими специфическую патоморфологическую картину опухоли в виде перстневидно-клеточного рака. Также РЖ может наблюдаться при синдроме Линча (EPCAM, EXO1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2) наследственных полипозах (APC, BMPR1A, MUTYH, SMAD4, RNF43), синдроме Ли-Фраумени (TP53), синдроме Пейтца-Егерса (STK11).

4.3. Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО, GISTs) – группа сарком желудочно-кишечного тракта, происходящих из интерстициальных клеток Кахаля. ГИСО являются редкими опухолями с частотой 10-15 случаев на 1 млн. населения. Наиболее часто опухоли локализуются в желудке (60%) и тонкой кишке (30%), а также в 12‑перстной и прямой кишке. Редкие локализации — пищевод, ободочная кишка, большой сальник, брыжейка, забрюшинное пространство. ГИСО, как правило, спорадические, наследственные формы встречаются крайне редко. До 75-80% ГИСО имеют мутации в гене KIT (экзоны 9, 11, 13, 17) и 5-15% – в гене PDGFRA (экзоны 12, 14, 18). В 10-15% случаев мутации c-KIT и PDGFRA не выявляются (дикий тип). Опухоли дикого типа являются разнородной группой с мутациями SDH, BRAF, NF1, NTRK 1/2/3, RAS и другими. Патогенез развития стромальных опухолей желудка в составе триады Карнея и синдрома Карнея – Стратакиса связан с дефицитом фермента сукцинатдегидрогеназы, терапия у таких больных малоэффективна. Согласно рекомендациям RUSSCO 2025 г. и МЗ РФ 2024 г. при ГИСО показано молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене c-KIT (экзоны 9, 11, 13 и 17) и PDGFRA (экзоны 12, 14, 18, D842V) (тест 01.02.15.1370) в биопсийном и/или операционном материале опухоли у всех пациентов, которым предполагается назначение лекарственной терапии. При отсутствии мутаций в генах c-KIT и PDGFRA, рекомендовано определение экспрессии сукцинатдегидрогеназы В (SDHB) в опухоли иммуногистохимическим методом. В случае отсутствия мутаций в генах c-KIT, PDGFRA и нормальной экспрессии SDHB, рекомендуется тестирование для выявления молекулярных нарушений в генах NTRK 1, 2, 3 (тест 01.02.15.1625) и молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF (тест 01.02.15.1355), а также проведение расширенного молекулярного профилирования опухоли (NGS) (тест 01.02.05.920).

Тест 01.02.15.1370 Исследование гена c-KIT (экзоны 9,11,13,17) и PDGFRA (экзоны 14 и 18) при гастроинтестинальных стромальных опухолях (FFPE-блоки)

Исследование представляет собой комбинацию наиболее частых мутаций при ГИСО в соответствии с рекомендациями RUSSCO 2025 г. и МЗ РФ 2024 г. Мутации в гене c-KIT встречаются в 75-80% случаев ГИСО. Около 70% мутаций обнаруживается в 11-м экзоне, 12-15% ─ в 9-м экзоне. Редко встречаются мутации в тирозин-киназном домене (экзоны 13, 17). Делеции 11 экзона c-KIT ассоциированы с агрессивным фенотипом опухоли и высоким риском рецидива. Точечные замены в 11-м экзоне гена c-KIT ассоциированы с более благоприятным прогнозом. Дупликации в 11-м экзоне c-KIT – относительно редкие мутации, они встречаются чаще всего в ГИСО желудка и ассоциированы с благоприятным прогнозом. Дупликации в 9-м экзоне c-KIT, как правило, встречаются в стромальных опухолях тонкой кишки и очень редко ─ в стромальных опухолях желудка. Большинство стромальных опухолей тонкой кишки с такими мутациями имеют высокую степень злокачественности и ассоциированы с агрессивным фенотипом. Мутации в экзонах 13 и 17 c-KIT встречаются редко (1-2%) и ассоциированы с высокой степенью злокачественности опухоли и агрессивным фенотипом; часто это вторичные мутации, возникающие на фоне терапии иматинибом и определяющие резистентность к нему. Наличие мутации в гене KIT является поводом к рассмотрению вопроса о назначении ингибиторов тирозин-киназы (ИТК) в качестве неоадьювантной и/или адьювантной терапии. Предпочтительным препаратом является иматиниб, он является стандартным препаратом первой линии для лечения пациентов с местно-распространенным, неоперабельным и метастатическим заболеванием. Наиболее высокая эффективность иматиниба отмечена при ГИСО с мутациями в 11 экзоне KIT с частотой ответов на лечение до 70-85% случаев. Меньшая эффективность наблюдалась при ГИСО с дупликациями в 9 экзоне KIT и диким типом c-KIT и PDGFRA с частотой ответа до 48–50%. При наличии мутаций в 9 экзоне гена KIT, согласно зарубежным и отечественным рекомендациям, показано назначение иматиниба в удвоенной дозе с целью повышения эффективности терапии. В процессе лечения иматинибом часто (в 40-80% случаев) появляются вторичные мутации в 13-м и 17-м экзонах гена KIT, вызывающие резистентность к иматинибу, в этих случаях показано назначение других ИТК (сунитиниб, регорафениб, рипретиниб). Частота мутации в гене PDGFRA при ГИСО составляет 5-15%. Наиболее часто мутации PDGFRA обнаруживаются в 12 и 18 экзонах и реже ─ в 14 экзоне. Мутации PDGFRA, затрагивающие экзон 18 были выявлены примерно в 6% ГИСО. Наиболее частая мутация приводит к замене D842V (c.2525A>T; p.Asp842Val) в 18 экзоне и обнаруживается в 75% всех опухолей с мутациями в PDGFRA. Мутации, затрагивающие 12 экзон (юкстамембранный домен), являются вторыми по распространенности и выявляются в 1-2% ГИСО. Мутации в 14 экзоне PDGFRa крайне редки (<0,1% ГИСО). PDGFRA-мутированные ГИСО, как правило, имеют более доброкачественный фенотип и почти исключительно (90-93%) прогностически благоприятное течение. Наиболее распространенная мутация PDGFRA (75 %) – замена в 18 экзоне D842V (c.2525A>T; p.Asp842Val) приводит к первичной резистентности к иматинибу. Мутации, расположенные в 12, 14 и 18 экзонах (за исключением мутации D842V (c.2525A>T; p.Asp842Val)), ассоциированы с чувствительностью ГИСО к иматинибу. Наличие мутации в гене PDGFRA является поводом к рассмотрению вопроса о назначении ИТК в качестве неоадьювантной и/или адьювантной терапии. Предпочтительным препаратом является иматиниб, он является стандартным препаратом первой линии для лечения пациентов с местно-распространенными, неоперабельными и метастатическими заболеваниями, за исключением случаев ГИСТ без мутаций KIT/PDGFRA или с мутацией PDGFRA D842V (c.2525A>T; p.Asp842Val). При наличии мутации PDGFRA D842V (c.2525A>T; p.Asp842Val) показано применение других ИТК (авапритиниб, дазатиниб, сунитиниб, регорафениб, рипретиниб).

Тест 01.02.15.1625 Определение транслокаций генов NTRK1-3 (FFPE-блоки)

Транслокации генов NTRK встречаются редко, в 0,3-2,5% случаев ГИСО. Пациенты с опухолями различных локализаций с перестройками NTRK имеют более низкий уровень общей выживаемости в сравнении с пациентами без перестроек NTRK. При метастатическом ГИСО с транслокацией NTRK рекомендуется терапия энтректинибом, ларотректинибом, репотректинибом.

Тест 01.02.15.1355 Молекулярно-генетическое исследование мутации в гене BRAF V600 (FFPE-блоки)

Частота мутаций BRAF при ГИСО составляет 0,5-0,8%. В 98% случаев выявляется классическая замена V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) в 15-м экзоне гена BRAF, такие опухоли резистентны к иматинибу. Согласно рекомендациям RUSSCO 2025 г., при выявлении мутации V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) в гене BRAF возможно назначение комбинации BRAF/MEK ингибиторов дабрафениба с траметинибом. Согласно рекомендациям МЗ РФ 2024 г., возможно назначение одного из препаратов: дабрафениб, сорафениб, дазатиниб, пазопаниб, кабозантиниб, нилотиниб.

Тест 01.02.05.920

4.4. Рак поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы – злокачественная опухоль, происходящая из эпителия поджелудочной железы. Протоковая аденокарцинома с её более редкими микроскопическими вариантами составляет 85-95% всех экзокринных новообразований поджелудочной железы. При раке поджелудочной железы происходит гиперактивация сигнальных путей MAPK/ERK, PI3K-AKT-mTOR и некоторых других вследствие множества генетических нарушений. Чаще всего инициирующей является мутация в гене KRAS, далее появляются мутации в генах CDKN2A, TP53, SMAD4/DPC4 и BRCA2. Ацинарные карциномы и смешанные ацинарно-эндокринные карциномы поджелудочной железы отличаются более благоприятным течением по сравнению с протоковыми карциномами. В этих опухолях редко встречаются мутации KRAS, но встречаются альтерации BRAF. Хотя мутации BRAF выявляются редко, в 23% случаев выявляются перестройки BRAF или RAF1 (например, слияние SND1-BRAF), что делает эти опухоли потенциально чувствительными к терапии ингибиторами MEK. У 10% пациентов с раком поджелудочной железы развитие заболевания связано с наличием наследственных синдромов: синдром Пейтца-Егерса (ген STK11), синдром Линча (гены MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и др.), а также HRR-ассоциированный опухолевый синдром (гены BRCA1/2, ATM, PALB2). У остальных пациентов рак поджелудочной железы имеет спорадический характер. Согласно рекомендациям RUSSCO 2025 г. и МЗ РФ 2025 г. при раке поджелудочной железы всем пациентам, которым планируется или уже начато системное лечение, рекомендуется молекулярно-генетическое исследование герминальных патогенных вариантов в генах гомологичной рекомбинации (BRCA1, BRCA2, PALB2 и другие). При тестировании пациентов с раком поджелудочной на патогенные варианты в генах HRR следует отдать предпочтение секвенированию следующего поколения (NGS) (тест 01.02.05.870). Всем пациентам, которым планируется или уже начато системное лечение по поводу метастатического рака поджелудочной железы, рекомендуется молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене KRAS (тест 01.02.15.1360) и определение микросателлитной нестабильности (MSI) (тест 01.02.05.245) в биопсийном (операционном) материале. Отсутствие мутации в гене KRAS свидетельствует о целесообразности тестирования других терапевтически значимых биомаркеров, например, мутаций BRAF и EGFR, транслокацию ALK, NTRK, ROS1, слияние гена NRG1, гиперэкспрессию/амплификацию HER2/neu. В данном случае целесообразно выполнение молекулярно-генетического профилирования соматических мутаций методом NGS в ткани опухоли (тест 01.02.05.920).

Тест 01.02.15.1360 Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене KRAS (FFPE-блоки)

Около 80-90% карцином поджелудочной железы имеют мутации в гене KRAS. Наиболее часто встречаются активирующие мутации в кодонах 12 и 13 (экзон 2), 59 и 61 (экзон 3), 117 и 146 (экзон 4). Чаще всего мутации выявляются в кодоне 12: G12D (c.35G>A; p.Gly12Asp), G12R (c.34G>C; p.Gly12Arg), G12C (c.34G>T; p.Gly12Cys), G12V (c.35G>T; p.Gly12Val), G12S (c.34G>A; p.Gly12Ser), G12A (c.35G>C; p.Gly12Ala). Мутации KRAS рассматриваются как предиктор агрессивного фенотипа опухоли с низкой общей и безрецидивной выживаемостью. Пациенты с мутацией G12D (c.35G>A; p.Gly12Asp) имеют значительно более низкую общую выживаемость по сравнению с другими пациентами. Также ухудшают прогноз мутация G12R (c.34G>C; p.Gly12Arg) или сочетание двух мутаций. Выявление мутации KRAS G12C (c.34G>T; p.Gly12Cys) в ряде случаев является показанием к назначению соторасиба или адаграсиба. Перспективным для лечения метастатического рака ПЖ во второй и последующих линиях терапии является пан-RAS-ингибитор дарексонрасиб, показавший очень хорошие результаты в III стадии клинических исследований (ASCO 2026).

Тест 01.02.05.245 Молекулярно-генетическое исследование микросателлитной нестабильности в ткани (MSI) (FFPE-блоки)

Выявление MSI фенотипа в опухоли встречается менее чем в 1% случаев рака поджелудочной железы и не зависит от статуса KRAS. Вероятность выявления MSI фенотипа существенно повышается в случае наличия моноаллельных патогенных вариантов в генах BRCA, а также в гене CHEK1. Следует помнить, что генетически доказанный синдром Линча не означает обязательного наличия MSI при карциноме поджелудочной железы. Более высокая частота MSI наблюдается при ацинарных карциномах поджелудочной железы. Статус MSI указывает на относительно более благоприятный прогноз. При выявлении MSI в ряде случаев показана терапия ингибиторами контрольных точек (пембролизумаб, ниволумаб или достарлимаб).

Тест 01.02.05.750 Полногенное NGS-исследование генов HRR (BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2) (кровь ЭДТА, FFPE-блоки)

Патогенные варианты в генах гомологичной рекомбинации (BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM и другие) выявляются более чем в 5% случаев рака поджелудочной железы. В настоящее время отсутствуют убедительные данные о прогностической значимости изменений генов HRR. При метастатическом раке поджелудочной железы с патогенными герминальными вариантами в генах BRCA в ряде случаев показана терапия олапарибом. При герминальных патогенных вариантах или соматических мутациях генов BRCA1/2 или PALB2 также в ряде случаев рекомендована терапия рукапарибом.

Несмотря на то, что большинство наследственных случаев рака поджелудочной железы ассоциированы с генами гомологичной рекомбинации такие наследственные опухолевые синдромы, как синдром Линча (EPCAM, EXO1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2), синдром Ли-Фраумени (TP53), синдром Пейтца-Егерса (STK11), CDKN2A-ассоциированные состояния, также повышают риски развития злокачественных образований поджелудочной железы.

5. Онкогенетика опухолей женской репродуктивной системы

5.1. Рак молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) – это злокачественная опухоль, происходящая из эпителия ткани молочной железы. РМЖ – самое распространенное онкологическое заболевание среди женщин и второе по распространенности заболевание в общей онкологической популяции. В структуре смертности среди женщин РМЖ стоит на первом месте, а также занимает одну из лидирующих позиций в общей популяции. Данное заболевание характеризуется высокой гетерогенностью и многофакторной этиологией, включающей генетические и негенетические факторы. При РМЖ происходит гиперактивация сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR, MAPK/ERK, HER2/neu, пути эстрогеновых рецепторов (ER) вследствие множества генетических нарушений, а также нарушения в системе гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). К наиболее распространенным относятся герминальные патогенные варианты в генах BRCA1/2, CHEK2, PALB2, ATM, TP53, амплификация HER2 (ERBB2) и соматические мутации в генах PIK3CA, TP53, ESR1. В большинстве случаев РМЖ имеет спорадический характер, однако 5-10% случаев обусловлены наследственной этиологией (наличием патогенных герминальных вариантов в генах системы HRR, к которым относятся BRCA1/2, ATM, PALB2, RAD51, CHEK2, а также в других генах наследственных опухолевых синдромов). Подход к лечению РМЖ радикально изменился благодаря молекулярно-генетическим исследованиям, которые позволили в рутинной практике выделять несколько молекулярных подтипов и реализовать персонализированный подход к терапии. Согласно рекомендациям МЗ РФ 2021 г. и RUSSCO 2025 г., при исследовании биопсийного материала в заключении должны быть указаны гистологический вариант, степень дифференцировки и результат определения рецепторов эстрогенов, рецепторов прогестерона, рецепторов HER2 и антигена Ki-67 с целью определения молекулярного подтипа РМЖ и персонализированной тактики лечения. Исследование герминальных патогенных вариантов генов гомологической рекомбинации (BRCA1/2 и другие) в крови (тест 01.02.15.1250) рекомендовано при подозрении на наследственный РМЖ и наличии одного или более факторов риска (см. раздел Генетика наследственных опухолевых синдромов). При отсутствии патогенных вариантов генов BRCA1/2 по данным ПЦР показано выполнение NGS-секвенирования в крови (тест 01.02.05.750). Для лиц неславянской этнической группы предпочтительным методом определения мутаций BRCA является NGS-секвенирование крови пациента (тест 01.02.05.750). При метастатическом гормонозависимом HER2‑негативном РМЖ рекомендуется определение мутаций PIK3CA (тест 01.02.15.1495) для решения вопроса о назначении таргетной терапии.

Тест 01.02.15.850 Молекулярно-генетическое исследование ERBB2 (HER-2) в ткани (HER2) (FFPE-блоки)

Амплификация гена HER2 выявляется в 25% случаев РМЖ. Согласно международным и отечественным рекомендациям, выявление гиперэкспрессии/амплификации HER2 рекомендовано для всех случаев РМЖ с целью определения молекулярного подтипа РМЖ и определения тактики лечения. Предпочтительный метод выявления HER2 амплификации – ИГХ, определение HER2 рекомендуется проводить только в инвазивном компоненте опухоли. При неопределенном результате ИГХ анализа на HER2 (2+) следует провести определение амплификации гена HER2 методом гибридизации in situ (FISH, CISH или SISH). РМЖ (ИГХ 3+ или ИГХ 2+ с ISH+) – одна из наиболее агрессивных разновидностей заболевания, которая характеризуется быстрым темпом роста опухоли, высоким риском развития рецидива и появления отдаленных метастазов, нередко, в головной мозг. Исторически данный вариант был ассоциирован с неблагоприятным прогнозом. Однако внедрение анти-HER2 препаратов сделало его одним из самых курабельных подтипов. Выживаемость на ранних стадиях заболевания на фоне своевременного современного лечения превышает 90%. Для РМЖ с подтвержденной гиперэкспрессией HER2 показана терапия анти-HER2-моноклональными антителами. К препаратам данной группы относят трастузумаб, пертузумаб, а также комбинированные с цитостатиками анти-HER2-МКА трастузумаб дерукстекан и трастузумаб эмтанзин.

Тест 01.02.15.1495 Определение мутаций в гене PIK3CA (FFPE-блоки)

Активирующие мутации PIK3CA выявляются в 47% случаев HR+/HER2– люминального А подтипа РМЖ, до 33% HR+/HER2+ люминального В подтипа, до 39% HR-/HER2+ подтипа и в 8–25% трижды негативного РМЖ. Чаще всего мутации возникают в экзонах 9 и 20. Более 80% мутаций сгруппированы в последовательностях, кодирующих спиральные (c.1624G>A; p.Glu542Lys и c.1633G>A; p.Glu545Lys) и киназные (c.3140A>G; p.H1047R и c.3140A>T; p.H1047L) домены белка PI3K p110α. Также существуют более редкие мутации, которые также обладают клинической значимостью, к ним относятся E418K (c.1252G>A; p.Glu418Lys) и E453K (c.1357G>A; p.Glu453Lys) в домене C2. Мутации гена PIK3CA ассоциированы со снижением беспрогрессивной и общей выживаемости при гормонозависимом HER2-отрицательном РМЖ. Для PIK3CA-позитивного РМЖ в ряде случаев показано применение таргетных препаратов: ингибиторов PI3K (алпелисиб, инаволисиб), ингибиторов CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб) или ингибитора AKT (капивасертиб), все вышеуказанные варианты в комбинации с антагонистом рецепторов эстрогена (фулвестрант).

Тест 01.02.05.920

Молекулярно-генетическое профилирование соматических мутаций в ткани с развернутым комментарием (метод NGS) (FFPE-блоки). Данный тест включает в себя потенциально таргетируемые гены, такие как PIK3CA, AKT1, PTEN, которые являются участниками сигнального пути PI3K/AKT/mTOR. Частота точечных мутаций в гене PTEN, наблюдаемых при РМЖ, достигает 15% в некоторых подтипах. Наиболее изученными ассоциированными с РМЖ мутациями PTEN в его каталитической области являются C124S (c.370T>A; p.Cys124Ser) и G129E (c.386G>A; p.Gly129Glu). Мутации в гене AKT1 наблюдаются в 1-4% случаев РМЖ и чаще всего представлены миссенс-мутацией в кодоне E17K (c.49G>A; p.Glu17Lys) в плекстрин-гомологичном (PH) домене белка. Терапия ингибитором AKT (капивасертиб) и антагонистом рецепторов эстрогена (фулвестрант) показана взрослым пациентам с активирующими мутациями PIK3CA или AKT1 или с инактивирующими мутациями PTEN при соблюдении ряда условий (NCCN 2026 г., ESMO 2026 г.). Также данный тест направлен на выявление мутаций, определяющих резистентность к проводимой гормонтерапии. Точечные мутации ESR1 редко выявляются при первичном РМЖ (1%), при этом их частота при метастатических и прогрессирующих формах рака молочной железы может достигать 10-50%. Приобретенные мутации в гене ESR1 являются ведущей причиной вторичной резистентности к гормонотерапии прогрессирующего и метастатического рака молочной железы и выявляются у 25-30% пациенток, которым проводилась терапия ингибиторами ароматазы. Согласно рекомендациям ASCO 2023, у пациенток с ER(+) HER2(-) раком молочной железы для определения тактики лечения рекомендовано проводить рутинное тестирование на предмет возникновения мутаций ESR1 при рецидиве или прогрессии (в т.ч. метастазировании), возникших после эндокринной терапии в комбинации с ингибитором CDK4/6 или без него.

Тест 01.02.15.1485 Комплексное молекулярно-генетическое исследование при раке молочной железы (определение копийности генов ESR1, EGFR, ZNF703, FGFR1, ADAM9, IKBKB, PRDM14, MYC, MTDH, CCND1, C11ORF30, CDH1, TOP2A, MAPT, PPMD1, BIRC5, CCNE1, AURKA, ERBB2/HER2) (FFPE-блоки)

При РМЖ ряд генов, таких как ERBB2 (HER2), FGFR1, MYC, CCND1, PIK3CA амплифицированы в 10-25% опухолей, и их амплификация ассоциирована с поздней стадией заболевания. Другие онкогены, такие как CCND2, EGFR, FGFR2, NOTCH3 амплифицируются реже. Делеция генов, также являющаяся важным онкогенным событием, при РМЖ чаще всего затрагивает CDH1 (20%) и FGFR1 (10%), TOP2A. В ряде исследований продемонстрирована ключевая роль изменения копийности генов у пациентов с РМЖ для определения прогноза заболевания и эффективности проводимой терапии. Определение статуса копийности данных генов позволяет персонализировать тактику ведения пациентов с РМЖ.

Тест 01.02.15.1250 Исследование самых частых мутаций BRCA1 и BRCA2 при наследственном раке молочной железы и яичников в крови (кровь ЭДТА)

Изменения в генах BRCA1/2 встречаются в ~5% всех случаев РМЖ и в ~25% случаев РМЖ у пациентов с семейным анамнезом заболевания. Тестирование показано при подозрении на наследственный РМЖ (см. раздел Генетика наследственных опухолевых синдромов). Что касается прогностической значимости, то патогенные варианты в генах HRR предсказывают агрессивный фенотип РМЖ с более низкими показателями общей выживаемости и более ранним возрастом появления опухоли. Ингибиторы PARP олапариб и талазопариб показаны в ряде случаев при диссеминированном и метастатическом HER2-негативном РМЖ или тройном негативном РМЖ с герминальными патогенными вариантами в генах BRCA1/2. Данный тест выявляет наиболее частые патогенные варианты в генах BRCA1, BRCA2 - 185delAG (c.68_69del; p.Glu23fs), 4153delA (c.4035del; p.Glu1346fs), 5382insC (c.5266dup; p.Val1756fs), 3819delGTAAA (c.3700_3704del; p.Val1234fs), 3875delGTCT (c.3756_3759del; p.Ser1253fs), 300T>G (c.181T>G; p.Cys61Gly), 2080delA (c.1961delA; p.Lys654fs), c.5251C>T (c.5251C>T; p.Arg1751Ter), c.5161C>T (p.Gln1721Ter), c.4675G>A (p.Glu1559Lys), c.4689C>G (p.Tyr1563Ter) в гене BRCA1 и 6174delT (c.5946del; p.Ser1982fs), c.3751dup (p.Ser1982fs), c.965_966dup (p.Val323fs), c.2899_2900del (p.Leu967fs), c.8754+1G>T в гене BRCA2. Однако он не выявляет все случаи наследственного РМЖ. При отрицательном результате может быть рекомендовано полногенное исследование генов (тест 01.02.05.730), а также включение в исследование других генов системы гомологичной рекомбинации.

Тест 01.02.15.1590 Определение основных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, NBN (кровь ЭДТА)

Данный тест является расширенной версией исследования патогенных вариантов генов гомологичной рекомбинации ДНК при наследственном раке молочной железы, раке яичников, раке поджелудочной железы и некоторых других ЗНО. Данный тест включает в себя выявление патогенных вариантов 185delAG (c.68_69del; p.Glu23fs), 4153delA (c.4035del; p.Glu1346fs), 5382insC (c.5266dup; p.Val1756fs), 3819delGTAAA (c.3700_3704del; p.Val1234fs), 3875delGTCT (c.3756_3759del; p.Ser1253fs), 300T>G (c.181T>G; p.Cys61Gly), 2080delA (c.1961delA; p.Lys654fs), c.5251C>T (p.Arg1751Ter), c.4675G>A (p.Glu1559Lys), c.5177_5180del (p.Arg1726fs) в гене BRCA1, патогенных вариантов 6174delT (c.5946del; p.Ser1982fs), c.3751dup (p.Ser1982fs), c.965_966dup (p.Val323fs) в гене BRCA2, вариантов c.1100del (p.Thr367fs), IVS2+1G>A (c.444+1G>A), c.893_897del (p.Tyr298fs), c.470T>C (p.Ile157Thr) в гене CHEK2, патогенного варианта c.1592del (p.Leu531fs) в гене PALB2 и варианта c.657_661del (p.Lys219fs) в гене NBN. При отрицательном результате рекомендуется использовать полногенные NGS панели (01.02.05.730, 01.02.05.750).

Тест 01.02.05.730 Полногенное NGS-исследование генов BRCA1 и BRCA2 при наследственном раке молочной железы и яичников в крови (кровь ЭДТА)

Расширенный полногенный вариант теста. Считается, что использование данного теста позволяет увеличить выявляемость патогенных вариантов при РМЖ на 50%.

Тест 01.02.05.750 Полногенное NGS-исследование генов HRR (BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2) (кровь ЭДТА, FFPE-блоки)

Данное исследование позволяет значительно расширить выявляемые патогенные варианты за счет включения в полногенную панель генов гомологичной рекомбинации ATM, CHEK2, PALB2. Тестирование возможно проводить как по крови пациента, так и по опухолевому материалу.

Тест 01.02.05.870 Панель генов для выявления наследственных опухолевых синдромов (метод NGS/WES) (кровь ЭДТА)

Помимо генов гомологичной рекомбинации (HRR) наследственные формы РМЖ могут быть ассоциированы с рядом наследственных опухолевых синдромов – синдром Линча (EPCAM, EXO1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2), синдром Ли-Фраумени (TP53), синдром Пейтца-Егерса (STK11), CDH1-ассоциированный рак, синдром Коудена (PTEN), MUTYH и NTHL1-ассоциированные раки, а также нейрофиброматоз (NF1, NF2).

5.2. Рак яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины

Рак яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины – группа злокачественных опухолей, происходящая из эпителия соответствующих органов. Гистология, клиническое течение и методы лечения первичного рака брюшины и маточных труб аналогичны раку яичников, поэтому эти нозологии рассматриваются вместе. Далее по тексту для их обозначения будет использоваться термин «рак яичников» (РЯ). В структуре онкологических заболеваний среди женского населения России РЯ занимает 9-е место. В структуре причин онкологической смертности среди женщин РЯ в России занимает 7-е место (5,6%). При РЯ происходит гиперактивация сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR, MAPK/ERK, WNT/β-catenin, NOTCH вследствие множества генетических нарушений. К наиболее распространенным относятся мутации гена TP53, мутации/патогенные варианты генов BRCA1/2. У большинства пациенток РЯ имеет спорадический характер. У 10% пациенток развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространенным является синдром наследственного РМЖ и РЯ, связанный с патогенными вариантами генов гомологичной рекомбинации (BRCA1, BRCA2, BRIP1, PALB2 и так далее). Согласно рекомендациям МЗ РФ 2024 г. и RUSSCO 2025 г., всем пациенткам с серозными и эндометриоидными карциномами высокой степени злокачественности рекомендовано молекулярно-генетическое исследование патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 в крови или взятием соскоба слизистой оболочки ротовой полости и/или в биопсийном (операционном) материале. При эндометриоидных и светлоклеточных опухолях яичников возможно определение микросателлитной нестабильности (MSI) в биопсийном (операционном) материале методом иммуногистохимии (ИГХ) и/или методом ПЦР и другими для определения показаний к иммунотерапии (тест 01.02.05.245). При рецидивах эндометриоидных, муцинозных и светлоклеточных карцином яичников целесообразно определение в опухолевом образце MSI для определения показаний к иммунотерапии (тест 01.02.05.245).

Тест 01.02.05.245 Молекулярно-генетическое исследование микросателлитной нестабильности в ткани (MSI)

Микросателлитная нестабильность (MSI) обнаруживается в 8-17% случаев рака яичников. Исследование MSI показано для эндометриоидных и светлоклеточных карцином яичника, в т.ч. для выявления случаев РЯ, ассоциированных с синдромом Линча (при этом только 3% опухолей ассоциированы с синдромом Линча). При рецидивирующем или метастатическом светлоклеточном РЯ с dMMR/MSI в ряде случаев показана комбинация ипилимумаба и ниволумаба или монотерапия ниволумабом, пембролизумабом или достарлимабом.

Тест 01.02.15.1250 Исследование самых частых мутаций BRCA1 и BRCA2 при наследственном раке молочной железы и яичников (кровь ЭДТА)

Герминальные патогенные варианты BRCA1 присутствуют в 20% случаев РЯ, а в гене BRCA2 - в 6,6% случаев. В то же время суммарная частота встречаемости герминальных патогенных вариантов в других генах HRR составляет в среднем 6%. Гистологический тип рака яичников у носителей вариантов BRCA1/2 с большей вероятностью будет соответствовать серозной аденокарциноме высокой степени злокачественности. Также данные опухоли чаще всего характеризуются немуцинозным гистотипом. Пациенткам с серозным / эндометриоидным РЯ высокой степени злокачественности в ряде случаев рекомендовано назначение поддерживающей терапии олапарибом при наличии герминальных патогенных вариантов или соматических мутаций в генах BRCA 1/2 или HRD-позитивном статусе и соблюдении прочих необходимых показаний. Другие варианты терапии включают олапариб + бевацизумаб; рукапариб; нирапариб. Данный тест выявляет наиболее частые патогенные варианты в генах BRCA1, BRCA2 - 185delAG (c.68_69del; p.Glu23fs), 4153delA (c.4035del; p.Glu1346fs), 5382insC (c.5266dup; p.Val1756fs), 3819delGTAAA (c.3700_3704del; p.Val1234fs), 3875delGTCT (c.3756_3759del; p.Ser1253fs), 300T>G (c.181T>G; p.Cys61Gly), 2080delA (c.1961delA; p.Lys654fs), c.5251C>T (p.Arg1751Ter), c.5161C>T (p.Gln1721Ter), c.4675G>A (p.Glu1559Lys), c.4689C>G (p.Tyr1563Ter) в гене BRCA1 и 6174delT (c.5946del; p.Ser1982fs), c.3751dup (p.Ser1982fs), c.965_966dup (p.Val323fs), c.2899_2900del (p.Leu967fs), c.8754+1G>T в гене BRCA2. Однако он не выявляет все случаи наследственного РЯ. При отрицательном результате может быть рекомендовано полногенное исследование генов (тест 01.02.05.730), а также включение в исследование других генов системы гомологичной рекомбинации.

Тест 01.02.15.1590 Определение основных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, NBN (кровь ЭДТА)

Тест 01.02.05.730 Полногенное NGS-исследование генов BRCA1 и BRCA2 при наследственном раке молочной железы и яичников (кровь ЭДТА)

Расширенный полногенный вариант теста, позволяющий выявлять минорные патогенные варианты, общая частота которых может достигать 50% от всех вариантов в генах BRCA1, BRCA2.

Тест 01.02.05.750 Полногенное NGS-исследование генов HRR (BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2) (кровь ЭДТА, FFPE-блоки)

Расширенный полногенный вариант исследования позволяет детектировать минорные патогенные варианты не только в генах BRCA1, BRCA2, но также в других генах системы гомологичной рекомбинации методом NGS.

Тест 01.02.05.870 Панель генов для выявления наследственных опухолевых синдромов (метод NGS/WES) (кровь ЭДТА)

Несмотря на то, что большинство случаев наследственного РЯ связаны с патогенными вариантами в генах системы гомологичной рекомбинации (BRCA1, BRCA2, PALB2 и другие), некоторые наследственные опухолевые синдромы также характеризуются повышенным риском развития РЯ: синдром Линча (EPCAM, EXO1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2), синдром Пейтца-Егерса (STK11), MUTYH-ассоциированные раки.

5.3. Рак тела матки

Рак тела матки (РТМ) – это злокачественная опухоль, происходящая из слизистой оболочки тела матки (эндометрия). Примерно у 80% пациенток с РТМ диагностируют эндометриоидную аденокарциному. В структуре причин онкологической смертности женщин РТМ занимают 8-е место (5,2%). У большинства пациенток РТМ носит спорадический характер. Примерно в 5% случаев РТМ ассоциирован с наследственными синдромами, в частности с синдромом Линча. При РТМ происходит гиперактивация сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR, MAPK/ERK и других вследствие множества генетических нарушений. К наиболее распространенным относятся мутации в генах PTEN, PIK3CA, ARID1A, CTNNB1, KRAS, TP53, POLE. Согласно рекомендациям МЗ РФ 2025 г., пациенткам с РТМ на этапе первой линии химиотерапии и/или при прогрессировании РТМ необходимо проводить оценку уровня микросателлитной нестабильности (MSI-H/dMMR) методом ИГХ, ПЦР, NGS (тест 01.02.05.245). Определение молекулярного подтипа (мутационного статуса генов POLE и TP53, MSI/dMMR) может помочь уточнить прогноз заболевания и персонализировать тактику лечения, но не является обязательным при принятии решения о назначении адъювантной терапии. Согласно рекомендациям RUSSCO 2025 г., особенно при низкодифференцированных опухолях, важно определять их тип в соответствии с молекулярной классификацией; классификация опухоли возможна только при оценке всех трех классификаторов в определенной последовательности: (1) мутации POLE (методом NGS или ПЦР - тест 01.02.15.1405); (2) MSI или dMMR (тест 01.02.05.245); (3) мутации TP53 (тест 01.02.05.920); исследование предпочтительно проводить по постоперационному материалу из полости матки. Молекулярное профилирование опухоли методом NGS (тест 01.02.05.920) позволяет одновременно определять мутации во всех перечисленных генах и классифицировать РТМ. При IVB стадии РТМ, остаточной опухоли после операции, а также при прогрессировании после радикального лечения рекомендовано определение гиперэкспрессии HER2 (тест 01.02.15.850). При лейомиосаркомах показано выявление вариантов в генах BRCA1, BRCA2 методом NGS (тест 01.02.05.750), транслокации ALK (тест 01.02.15.1375), слияния генов NTRK (тест 01.02.15.1625), и RET.

Тест 01.02.05.245 Молекулярно-генетическое исследование микросателлитной нестабильности в ткани (MSI) (FFPE-блоки)

MSI обнаруживается примерно в 20-30% случаев РТМ. Международное общество гинекологической патологии (ISGYP) в 2019 г. рекомендовало определение статуса MSI во всех случаях рака эндометрия, независимо от возраста. Методом выбора является ИГХ на наличие dMMR, целесообразно определение экспрессии 4 белков системы MMR: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Согласно рекомендациям МЗ РФ 2025 г. и RUSSCO 2025 г., при невозможности выполнения ИГХ, возможно определение MSI методом ПЦР или NGS. При положительном результате на MSI может быть рекомендовано исследование на синдром Линча (тест 01.02.05.870).

Тест 01.02.15.850 Молекулярно-генетическое исследование ERBB2 (HER-2) в ткани (HER2) (FFPE-блоки)

Амплификация гена HER2 обнаруживается в 17-33% случаев РТМ (серозные карциномы и карциносаркомы). В сравнении с HER2-негативными опухолями, HER2-позитивные опухоли ассоциированы с более низкой общей выживаемостью. При выявлении гиперэкспрессии HER2 в ряде случаев показан трастузумаб в комбинации с ХТ или трастузумаб дерукстекан

Тест 01.02.15.1405 Молекулярно-генетическое исследование при раке тела матки: мутации в гене POLE, микросателлитная нестабильность (FFPE-блоки)

Мутации в гене POLE выявляются при РТМ в 7-12% случаев, MSI ─ в 20-30% случаев. Определение мутаций POLE и MSI необходимо для определения молекулярного фенотипа РТМ. Согласно классификации The Cancer Genome Atlas (TCGA) выделяют четыре основных подтипа РТМ с различным клиническим прогнозом:

с мутациями POLE (ультрамутированные опухоли) – 5-15%;
с микросателлитной нестабильностью (гипермутированные опухоли) – 25-30%;
с низким уровнем копийности (неспецифический профиль, TP53-без мутаций) – 30-40%;
с высоким уровнем копийности (ассоциированы с мутациями TP53-мутированный) – 5-15%.

Прогностическая значимость (ESMO): POLE-позитивный – благоприятный прогноз; dMMR/MSI – промежуточный прогноз; неспецифический молекулярный профиль - промежуточный прогноз, зависит от стадии; TP53-мутированный – неблагоприятный прогноз. Необходимо понимать, что РТМ с dMMR/MSI может быть отнесен к группе риска в зависимости от других характеристик опухоли.

Тест 01.02.05.920

Молекулярно-генетическое профилирование соматических мутаций в ткани с развернутым комментарием (метод NGS) (FFPE-блоки). Исследование является тестом выбора для молекулярной классификации РТМ. В данный тест в том числе входит определение мутаций в генах POLE, TP53, а также детекция микросателлитной нестабильности. Данное исследование обладает большей чувствительностью, чем тест 01.02.15.1405.

Тест 01.02.05.870 Панель генов для выявления наследственных опухолевых синдромов (метод NGS/WES) (кровь ЭДТА)

Несмотря на то, что большинство случаев наследственного РТМ связаны с патогенными вариантами в генах системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (синдром Линча (EPCAM, EXO1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2)), существует ряд других наследственных опухолевых синдромов, которые ассоциированы с развитием РТМ: POLE, POLD1-ассоциированные злокачественные образования, синдром Коудена (PTEN), синдром Пейтца-Егерса (STK11), MUTYH-ассоциированные раки, NTHL1-ассоциированные раки. Данный тест направлен на комплексную диагностику всех наследственных опухолевых синдромов.

6. Онкогенетика меланомы

6.1. Меланома кожи и слизистых

Меланома кожи – злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из меланоцитов (пигментных клеток) кожи. С учетом того, что меланоциты в норме представлены в различных органах (включая слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, половых путей, мозговые оболочки, сосудистую оболочку глаза и др.), первичная опухоль (меланома) может возникнуть в любом из этих органов. В структуре онкозаболеваемости РФ меланома кожи в 2023 г. составила 1,7% у мужчин и 2,2% у женщин. Средний возраст заболевших оказался равным 61,9 года (оба пола). Меланома является одной из самых агрессивных форм опухолей кожи и является второй по значимости причиной ЗНО у подростков и молодых людей в возрасте 15-29 лет. При меланоме кожи и слизистых происходит гиперактивация сигнальных путей MAPK/ERK, PI3K/AKT/mTOR и некоторых других вследствие множества генетических нарушений. К наиболее распространенным относятся мутации в генах BRAF, NRAS, NF1, c-KIT. Согласно рекомендациям МЗ РФ 2025 г., пациентам с меланомой кожи, если диагностированы или заподозрены регионарные и отдаленные метастазы, и при метастазах меланомы без выявленного первичного очага рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF (экзон 15) (тест 01.02.15.1355). NCCN рекомендует проводить более широкое геномное профилирование BRAF (например, панель NGS (тест 01.02.05.920) или выявление не-V600 мутаций BRAF), особенно если результаты теста могут определять терапевтическую стратегию или участие в клиническом исследовании. При отсутствии мутации в гене BRAF рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах NRAS (экзон 3) (тест 01.02.15.1365) и c-KIT (экзоны 9,11,13,17) (тест 01.02.15.1440) в биопсийном (операционном) материале или выполнить широкое молекулярное тестирование (тест 01.02.05.920), если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы. При меланоме слизистых оболочек, если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене c-KIT в биопсийном (операционном) материале (экзоны 9,11,13,17) (тест 01.02.15.1440); при отсутствии мутации в гене c-KIT рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF (экзон 15) (тест 01.02.15.1355) в биопсийном материале. Пациентам с установленным диагнозом спитцоидной меланомы рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование на мутации в промоторной области гена TERT (входит в панель NGS, (тест 01.02.05.920)) в биопсийном или операционном материале – это может помочь в выявлении опухолей с высоким и очень высоким риском метастазирования.

Тест 01.02.15.1355 Молекулярно-генетическое исследование мутации в гене BRAF (V600) (FFPE-блоки)

Мутации в гене BRAF выявляются в 50-60% случаев меланомы. Мутация BRAF V600 ассоциирована со снижением общей выживаемости у пациентов с меланомой кожи. Существует более выраженная тенденция меланомы с мутацией BRAF p.Val600 к поражению головного мозга и печени в качестве первого места метастазирования, что отрицательно влияет на прогноз заболевания. Не-p.Val600 BRAF-мутации встречаются в 5-16% меланом. Мутации кодонов p.Asp594 и p.Gly596 встречаются редко (<4% всех пациентов с меланомой), но связаны с более благоприятным прогнозом и более высокой общей выживаемостью, чем у пациентов с мутацией p.Val600. При BRAF-позитивной меланоме рекомендуется использовать комбинированное лечение МКА-блокаторами PD1 и МКА-блокаторами CTLA4, либо комбинацию ингибиторов протеинкиназы BRAF и MEK, либо монотерапию МКА-блокаторами PD1. Одновременное назначение ингибитора BRAF и ингибитора MEK обладает большей эффективностью по сравнению с монорежимами этих препаратов.

Тест 01.02.15.1365 Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене NRAS (FFPE-блоки)

Мутации в гене NRAS выявляются при меланоме кожи и слизистых в 15% случаев. Тестирование показано при IIIB-IV стадии при отсутствии мутации BRAF. Наличие мутаций в гене NRAS коррелирует с низкой общей выживаемостью при локализованной и распространенной меланоме. По сравнению с BRAF-позитивным подтипом или диким типом, NRAS-позитивные меланомы являются более агрессивными, что приводит к более низкой медиане общей выживаемости. Также наличие мутаций в гене NRAS может приводить к развитию приобретённой резистентности к ингибиторам BRAF. При NRAS-позитивной меланоме в ряде случаев может быть показана терапия ингибиторами контрольных точек.

Тест 01.02.15.1440 Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене c-KIT (FFPE-блоки)

Мутации в гене c-KIT выявляются в 10-15% случаев меланомы слизистых оболочек (чаще всего это вульвовагинальная меланома) и акральной лентигинозной меланомы (локализуется на дистальных участках конечностей – коже кистей и стоп, в области ногтевого ложа и проксимального околоногтевого валика), а также в 2-3% случаев меланомы кожи, возникшей в результате хронического солнечного воздействия. В настоящее время не существует достоверных данных в пользу влияния мутаций в гене c-KIT на прогноз заболевания. При KIT-положительной меланоме в ряде случаев показана терапия МКА-блокаторами PD1 или комбинацией МКА-блокаторов CTLA4 и PD1. У этой же группы пациентов в качестве терапии 2-й или последующих линий рекомендована терапия ИТК KIT иматинибом. Случаи меланомы с мутациями в экзонах 11 и 13 гена c-KIT (например, W557R (c.1669T>C; p.Trp557Arg), V559D (c.1676T>A; p.Val559Asp), L576P (c.1727T>C; p.Leu576Pro), K642E (c.1924A>G; p.Lys642Glu) обладают высокой чувствительностью к терапии ИТК KIT. Мутации экзона 17 c-KIT (например, D816H (c.2446G>C; p.Asp816His)), а также амплификации гена KIT по-видимому, обладают минимальной чувствительностью или вообще не чувствительны к ИТК.

Тест 01.02.15.1410 Расширенное молекулярно-генетическое исследование при меланоме кожи (BRAF, NRAS) (FFPE-блоки)

Исследование представляет собой комбинацию двух наиболее частых мутаций при меланоме кожи и слизистых.

Тест 01.02.05.920 Молекулярно-генетическое профилирование соматических мутаций в ткани опухоли (метод NGS) (FFPE-блоки)

Исследование включает гены, наиболее часто мутированные при меланоме кожи и слизистых (BRAF, NRAS, c-KIT, TERT) и другие гены, и позволяет выявлять даже минорные мутации. Мутации в гене BRAF выявляются в 50-60 % случаев, в гене NRAS – в 15% случаев, в гене KIT – в 10-15% случаев меланомы. Мутации в гене TERT встречаются в 39% случаев меланомы. Согласно рекомендациям МЗ РФ 2025 г, исследование на мутации в промоторной области гена TERT рекомендуется пациентам с установленным диагнозом спитцоидной меланомы для стратификации риска: их выявление ассоциировано с высоким и очень высоким риском метастазирования.

Тест 01.02.05.870 Панель генов для выявления наследственных опухолевых синдромов (метод NGS/WES) (кровь ЭДТА)

Наследственные формы меланомы встречаются достаточно редко и чаще всего связаны с BAP1-ассоциированными образованиями, синдромом Коудена (PTEN), синдромом Ли-Фраумени (TP53), а также с синдромом семейных атипичных невусов и меланомы (CDKN2A). Тест направлен на комплексную диагностику наследственных опухолевых синдромов.

6.2. Увеальная меланома

Увеальная меланома (УМ) — это опухоль нейроэктодермального происхождения, развивающаяся из меланоцитов увеального тракта (хориоидеи, цилиарного тела, радужки). УМ – редкий подтип меланомы (3,7-5% всех случаев). Среди злокачественных опухолей глаза меланома является самой распространенной. Около 95% всех глазных меланом приходится на сосудистый (увеальный) тракт глаза (передний – радужка и задний – цилиарное тело и хориоидея), оставшиеся 5% разделяют между собой меланомы конъюнктивы, орбиты и века. Ежегодная заболеваемость УМ в мире составляет 6 случаев на 1 млн населения. При увеальной меланоме происходит гиперактивация сигнальных путей MAPK/ERK и некоторых других вследствие множества генетических нарушений. К наиболее распространенным относятся мутации в генах GNAQ, GNA11, CYSLTR2, PLCB4 и др. Молекулярные нарушения-«модификаторы», появляющиеся на более поздних стадиях канцерогенеза, такие как делеция 3p, амплификация 8q и мутации в генах EIF1AX, SF3B1, SRSF2 и BAP1, при УМ существенно коррелируют с индивидуальным риском метастазирования. В отличие от меланомы кожи и слизистых, при увеальной форме практически не встречаются мутации в генах BRAF, NRAS и c-KIT. Согласно рекомендациям МЗ РФ 2025 г., тестирование образцов ткани УМ на мутации в генах GNAQ, GNA11, CYSLTR2, PLCB4 и PLCB3 имеет существенную ценность для дифференциальной диагностики УМ, но не для определения ее прогноза, а тестирование образцов ткани УМ на делецию 3p, амплификацию 8q и мутации в генах EIF1AX, SF3B1, SRSF2 и BAP1 имеет существенную ценность для определения прогноза.

Тест 01.02.15.1395 Определение копийности хромосом 1p, 3, 6 и 8 при увеальной меланоме (FFPE-блоки)

Для УМ характерны хромосомные изменения, которые могут включать потерю хромосомы 1p, моносомию 3, увеличение 6p, потерю 6q, потерю 8p, увеличение 8q и потерю 16q. Эти аберрации числа копий ДНК представляют собой важную категорию генетических изменений, которые могут приводить к прогрессированию ЗНО. Определение копийности хромосом при УМ важно для оценки прогноза и стратификации риска.

Тест 01.02.05.870 Панель генов для выявления наследственных опухолевых синдромов (метод NGS/WES) (кровь ЭДТА)

Наследственные формы меланомы глаза встречаются крайне редко, но могут входить в ряд наследственных опухолевых синдромов.

7. Онкогенетика рака предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) – это злокачественное новообразование, возникающее из эпителия желез предстательной железы. Это наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль мочеполовой системы у мужчин. Основным методом скрининга РПЖ на сегодняшний день является определение уровня простат-специфического антигена (ПСА), но молекулярно-генетические диагностические маркеры позволяют значительно повысить специфичность обследования. Согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ 2021 г., рекомендовано исследование уровня антигена рака простаты 3 (PCA3) в моче (тест 01.02.15.1260) в целях решения вопроса о повторной биопсии после отрицательного результата первоначально проведенного патологоанатомического исследования биопсийного материала после первичной биопсии предстательной железы. При раке простаты происходит гиперактивация андрогенового пути (AR), PI3K/AKT/mTOR, MAPK/ERK и некоторых других вследствие множества генетических нарушений. К наиболее распространенным отклонениям относятся мутации в генах системы репарации ДНК HRR (BRCA2, BRCA1, ATM, CHEK2), TP53, PTEN, RB1, AR, HOXB13 (тест 01.02.05.740). Генетическое тестирование на наличие герминальных патогенных вариантов генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR) (BRCA1, BRCA2, ATM и др.) (тест 01.02.05.750) рекомендуется для всех пациентов с местно-распространенным РПЖ и метастазами в регионарных лимфоузлах (N1). Также согласно клиническим рекомендациям RUSSCO 2025 г., у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом в виде наличия рака молочной железы, рака яичников, рака поджелудочной железы и РПЖ у близких родственников или при диагностировании РПЖ у пациента в возрасте < 55 лет, показано проведение молекулярно-генетического исследования на наличие герминальных патогенных вариантов; оптимальной генетической панелью для исключения наследственных форм РПЖ является BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2 (тест 01.02.05.750) и HOXB13 (тест 01.02.05.740). Исследование на соматические мутации генов HRR методом NGS (тест 01.02.05.750) позволяет получить более полные результаты по сравнению с тестированием только герминальных вариантов и рекомендуется для всех пациентов с метастатическим РПЖ и с местно-распространенным РПЖ с метастазами в регионарных лимфоузлах. Тестирование на MSI (тест 01.02.05.245) показано при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ).

Тест 01.02.15.1260 Выявление экспрессии РНК гена PCA3 и TMPRSS2-ERG (аликвота мочи в мочевом контейнере после массажа простаты) (моча)

PCA3 (prostate cancer antigen) является некодируемой микро-РНК, которую определяют в моче после пальцевого ректального массажа предстательной железы. PCA3 демонстрирует гиперэкспрессию в 95,0% случаев РПЖ. Уровень экспрессии PCA3 в моче не зависит от локализации опухоли в предстательной железе и наличия у пациента хронического простатита. Специфичность тканевого PCA3 относительно РПЖ и простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени превышает 90,0%. Химерный ген TMPRSS2-ERG является результатом процесса слияния андроген-регулируемого гена TMPRSS2 с наиболее часто встречающимся при РПЖ представителем онкогенного ETS семейства факторов транскрипции ERG. Чувствительность и специфичность TMPRSS2-ERG для диагностики РПЖ составляют 37-55% и 93-98% соответственно. Сочетанное определение PCA3 и TMPRSS2-ERG демонстрирует чувствительность до 93,6% и специфичность до 97,5%. Тест применяется для ранней диагностики РПЖ (при ПСА от 2 до 10 нг/мл) и определения необходимости повторной биопсии у пациентов с отрицательным результатами гистологического исследования первичных биоптатов.

Тест 01.02.05.750 Полногенное NGS-исследование генов HRR (BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2) (кровь ЭДТА, FFPE-блоки)

До 14% случаев РПЖ могут быть проявлением наследственного онкологического синдрома. Вероятность выявления герминальных или соматических мутаций в одном из генов гомологичной рекомбинации при кастрационно-резистентном РПЖ (КРРПЖ) может достигать 25–30%. Наиболее часто встречаемыми HRR вариантами являются патогенные изменения в генах BRCA2 (до 5,3% всех случаев мКРРПЖ), CHEK2 (1,9%), ATM (1,6%), BRCA1 (1%). Частота выявления нарушений в других HRR генах (BRIP1, CDK12, CHEK1, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L) не превышает 1%. Патогенные варианты в генах HRR предсказывают более ранний возраст манифестации заболевания, а также в некоторых случаях более агрессивный тип течения. Также у пациентов без РПЖ, но с подтвержденными патогенными вариантами в генах HRR может быть рекомендовано раннее начало скрининга на РПЖ, начиная с 40 лет. Нужно отметить, что появление соматических мутаций в генах BRCA1, BRCA2 при РПЖ без соответствующих герминальных патогенных вариантов представляет собой крайне редкую ситуацию, поэтому в подавляющем большинстве случаев отрицательный результат на патогенные варианты в генах BRCA1, BRCA2 в крови исключает их наличие в опухоли. Однако для других генов системы HRR такая закономерность наблюдается не всегда – мутации в гене ATM чаще встречаются в опухолевом материале в виде соматических мутаций, которые не ассоциированы с наследственным опухолевым синдромом. Ингибитор PARP олапариб в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами в ряде случаев рекомендован для лечения мКРРПЖ с герминальными патогенными вариантами или соматическими мутациями генов HRR. Наибольшей предиктивной значимостью для назначения PARP-ингибиторов при мКРРПЖ обладают патогенные и вероятно патогенные варианты в генах BRCA1/2, CDK12 и PALB2. Минимальной предиктивной значимостью обладают патогенные варианты в генах ATM и CHEK2. Предиктивная значимость отдельных мутаций и патогенных вариантов в других генах HRR остается малоизученной в связи с крайне редкой встречаемостью последних. Прочие варианты терапии (NCCN 2026 г.) включают: рукапариб; нирапариб/абиратерон; талазопариб/энзалутамид; ингибитор андрогенного сигнала / антагонист лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) в сочетании с нирапарибом и абиратероном.

Тест 01.02.05.245 Молекулярно-генетическое исследование микросателлитной нестабильности в ткани (MSI) (FFPE-блоки)

Вероятность обнаружения MSI у пациентов РПЖ не превышает 3%. Тестирование рекомендуется пациентам с метастатическим КРРПЖ. При мКРРПЖ с MSI рекомендовано применение пембролизумаба.

Тест 01.02.15.1400 Молекулярно-генетическое исследование потери гетерозиготности генов PTEN, RB1, TP53, BRCA1/2 (FFPE-блоки)

Делеция PTEN встречается в 15-22% случаев РПЖ, потеря гетерозиготности RB1 – в 20% случаев, мутации TP53 – в 7% случаев (и в 50% случаев нейроэндокринного РПЖ), мутации в генах BRCA1/2 – в 5-11% случаев. Данные молекулярные изменения ассоциированы с агрессивным фенотипом РПЖ и могут использоваться для стратификации риска.

Тест 01.02.05.740 Диагностика наследственного рака предстательной железы (ген HOXB13) (кровь ЭДТА)

При наличии варианта p.G84E (c.251G>A; p.Gly84Glu) в гене HOXB13 риск развития рака простаты составляет 33%. HOXB13-ассоциированный рак простаты характеризуется более ранним началом, а также более агрессивным течением (начало заболевания до 55 лет, высокий балл по шкале Глисона и повышенный риск биохимического рецидива).

Тест 01.02.05.870 Панель генов для выявления наследственных опухолевых синдромов на основе экзома (метод NGS/WES) (кровь ЭДТА)

Тест предназначен для диагностики наследственных опухолевых синдромов, в т.ч. наследственного рака простаты и содержит расширенную панель герминальных вариантов HRR генов (см. ниже раздел руководства), а также состояний, которые также повышают риск РПЖ: синдром Линча (EPCAM, EXO1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2), синдром Пейтца-Егерса (STK11), синдром Ли-Фраумени (TP53).

8. Онкогенетика рака щитовидной железы

Рак щитовидной железы (РЩЖ) – злокачественная опухоль, развивающаяся из элементов железистого эпителия щитовидной железы. РЩЖ является первым по распространенности среди рака органов эндокринной системы. Наиболее распространенным гистологическим вариантом РЩЖ является папиллярный рак (ПРЩЖ) (80-90%), на втором месте по распространенности –фолликулярный (ФРЩЖ) (10-20%), реже встречается низкодифференцированный (НРЩЖ) (до 3%), наиболее агрессивный и редкий тип – это анапластический рак (АРЩЖ) (до 2%). Также в контексте РЩЖ принято рассматривать медуллярный рак (МРЩЖ), развивающийся из парафолликулярных клеток щитовидной железы (1-5%). Семейный РЩЖ составляет до 25% МРЩЖ и до 3-5% немедуллярного РЩЖ. При РЩЖ происходит гиперактивация PI3K/AKT/mTOR, MAPK/ERK и некоторых других сигнальных путей вследствие множества генетических нарушений. К наиболее распространенным относятся мутации в генах BRAF, RAS и RET (включая хромосомные перестройки RET/PTC). Согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ 2025 г., проведение молекулярно-генетического исследования патогенных вариантов в гене RET (тест 01.02.15.1215) рекомендовано всем пациентам с РЩЖ при подозрении на наследственную форму заболевания, а также всем пациентам с МРЩЖ. В случае нерезектабельного или прогрессирующего МРЩЖ и отсутствия герминального патогенного варианта RET (если исследовали), рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования мутаций в гене RET в биопсийном (операционном) материале (тест 01.02.05.920). При установлении цитологического диагноза анапластического РЩЖ рекомендовано в кратчайшие сроки определить наличие мутации BRAF V600E (тест 01.02.15.1355) в цитологическом материале или в материале, полученном при трепанбиопсии, что может влиять на тактику лечения. Одновременно рекомендован анализ и других мутаций, потенциально способных повлиять на выбор лекарственного лечения (молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах ALK, NTRK, RET, TSC2, PI3K/mTOR/AKT, ROS1) (тест 01.02.05.920). При анапластическом РЩЖ рекомендовано проведение комплексного геномного профилирования на основе NGS с использованием образцов опухолевой ткани или биопсии (тест 01.02.05.920), с целью выявления молекулярных мишеней и определения показаний к таргетной терапии. При рецидивном неоперабельном или метастатическом радиойод-рефрактерном дифференцированном РЩЖ, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, рекомендовано проведение комплексного геномного профилирования (тест 01.02.05.920) на основе секвенирования нового поколения с использованием образцов опухолевой ткани или биопсии, с целью выявления молекулярных мишеней и назначения таргетной терапии. Целевыми являются мутации/патогенные варианты в протоонкогене RET и слияния в гене NTRK (тест 01.02.15.1625).

Тест 01.02.15.1355 Молекулярно-генетическое исследование мутации в гене BRAF (V600) (FFPE-блоки)

Мутации в гене BRAF выявляются при раке щитовидной железы в 10-70% случаев, в зависимости от гистологического типа. Среди АРЩЖ мутация BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) является наиболее часто встречающейся мутацией, наблюдаемой в 50-70% случаев. Если ПРЩЖ сосуществует в ткани щитовидной железы с АРЩЖ, более 90% опухолевых клеток могут содержать мутацию BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu). Также ввиду высокой специфичности BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) относительно РЩЖ, данный ген может быть использован в диагностической панели для цитологических образцов неясной значимости. Мутация BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) ассоциирована с более агрессивными клинико-патоморфологическими характеристиками, в т.ч. с повышенным риском метастазирования (особенно при наличии ко-мутации TERT). В ряде случаев пациентам с выявленной мутацией BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) показана таргетная терапия BRAF-и MEK-ингибиторами, такими как дабрафениб, траметиниб и др.

Тест 01.02.15.1210 Молекулярно-генетическое исследование при образованиях щитовидной железы (BRAF, NRAS, KRAS, HRAS, TERT) (цитологические стекла)

Тест представляет собой сокращенное исследование 01.02.15.1415, которое не включает редкие транслокации RET/PTC, PAX8/PPARG.

Тест 01.02.15.1415 Комплекс тестов при образованиях щитовидной железы (BRAF, NRAS, KRAS, HRAS, TERT, RET/PTC, PAX8/PPARG) (цитологические стекла)

Исследование мутаций в генах BRAF, KRAS, NRAS, HRAS, TERT, а также транслокаций RET/PTC, PAX8/PPARG используется для диагностики рака щитовидной железы в цитологическом материале промежуточного риска злокачественности по Bethesda (III-V). Мутация BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) представляет собой наиболее частую аберрацию, обнаруживаемую при ПРЩЖ (40-50% случаев). Также данная мутация встречается в 20-40% случаев низкодифференцированных карцином и 30-40% случаев анапластических карцином. Наличие мутации BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) обуславливает риск обнаружения злокачественной опухоли в цитологическом материале категории Bethesda III-V более чем в 95 % случаев. Распространенность мутаций в промоторном регионе гена TERT варьируется и составляет от 7 до 50%. Риск обнаружения злокачественного процесса в материале Bethesda III-V – более 95%. Определение мутаций в гене TERT вместе с мутацией BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu) рекомендовано всем пациентам с высокодифференцированным раком щитовидной железы для послеоперационной стратификации риска рецидива для определения тактики ведения пациентов. Распространенность мутаций в генах семейства RAS при фолликулярном варианте папиллярной карциномы составляет 30-45%, при фолликулярной карциноме – около 45%, при анапластической карциноме – 10-20%. Цитологические образцы категории Bethesda III, IV с наличием мутаций в генах семейства RAS могут рассматриваться как цитологическая категория с подозрением на рак (Bethesda V). Распространенность транслокаций RET/PTC, PAX8/PPARG значительно варьируется и составляет 3-20% всех случаев карцином щитовидной железы. Обнаружение данных аберраций в цитологическом материале промежуточных категорий обуславливает более чем 95% риск злокачественного процесса.

Тест 01.02.15.1625 Определение транслокаций генов NTRK1-3 в опухолевой ткани (FFPE-блоки). Транслокации NTRK

встречаются в 2-25% случаев РЩЖ и чаще всего обнаруживаются при педиатрическом РЩЖ. При рецидивном неоперабельном или метастатическом радиойод-рефрактерном дифференцированном РЩЖ, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, рекомендовано тестирование на транслокации NTRK1/2/3. У пациентов с различными видами опухолей с перестройками NTRK отмечается более низкий уровень общей выживаемости в сравнении с пациентами без перестроек NTRK. В случае обнаружения перестроек NTRK в ряде случаев может быть показано применение высокоселективных ингибиторов ларотректиниба, энтректиниба или репотректиниба.

Тест 01.02.15.1215 Семейный медуллярный рак щитовидной железы и синдромы МЭН 1 и 2A, 2B в крови (MEN1, RET) (кровь ЭДТА)

Патогенные варианты во 2-м и 10-м экзонах гена MEN1 являются причиной развития множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН1), наследственного аутосомно-доминантного заболевания. Патогенные мутации в 10-м, 11–м, 13-16-м экзонах гена RET являются причиной развития множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (МЭН2), наследственного аутосомно-доминантного заболевания (более подробную информацию см. в разделе Генетика наследственных опухолей), а также семейного медуллярного РЩЖ.

Тест предназначен для диагностики наследственных опухолевых синдромов, которые в том числе ассоциированы с наследственным РЩЖ (папиллярным, медуллярным и фолликулярным).

9. Онкогенетика глиальных опухолей

Глиомы являются наиболее распространенным типом первичных злокачественных опухолей головного мозга и других опухолей ЦНС (на их долю приходится 80%). Глиомы – собирательный термин, который объединяет все диффузные астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли, а также другие виды – так называемые отграниченные глиомы – пилоидную астроцитому, субэпендимарную гигантоклеточную астроцитому, астробластому и другие опухоли, исходящие из клеток глии. В классификациях ВОЗ введено понятие Grade, которое определяет степень злокачественности глиомы. Согласно 5-му изданию Классификации ВОЗ опухолей ЦНС от 2021 г. Grade обозначается арабскими цифрами от 1 до 4. Традиционно выделяют глиомы низкой степени злокачественности Grade 1-2 (высокодифференцированные глиомы, включающие астроцитому, олигодендроглиому, а также редкие типы опухолей – плеоморфную ксантоастроцитому, субэпендимарную гигантоклеточную астроцитому, пилоидную астроцитому) и злокачественные глиомы Grade 3-4 (анапластическая астроцитома, анапластическая олигодендроглиома, глиобластома). Классификация ВОЗ от 2021 г. отказывается от термина «анапластическая» и рекомендует называть опухоль «астроцитома Grade 2, 3 или 4» или «олигодендроглиома Grade 2 или 3», соответственно.

При глиомах происходит гиперактивация PI3K/AKT/mTOR, MAPK/ERK, Wnt и других сигнальных путей вследствие многочисленных генетических нарушений. К наиболее распространенным относятся мутации в генах IDH1, IDH2, TP53, ATRX, EGFR, а также в промоторе гена TERT. В настоящее время молекулярные параметры добавлены в качестве биомаркеров классификации опухолей ЦНС. Согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ 2025 г. и RUSSCO 2025 г., молекулярно-генетическое тестирование необходимо выполнить для постановки корректного патоморфологического диагноза в соответствии с классификацией ВОЗ опухолей ЦНС (2021). При технической возможности необходимо оценивать следующие молекулярно-генетические характеристики: молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене IDH1 и IDH2 и определение метилирования гена MGMT (тест 01.02.15.1385), исследование транслокации 1p/19q (тест 01.02.15.1390), мутаций TERT, мутаций BRAF (тест 01.02.15.1355) и ряд других аберраций.

Тест 01.02.15.1390 Молекулярно-генетическое исследование транслокации 1p/19q при глиальных опухолях (FFPE-блоки)

Ко-делеция 1p/19q является основным генетическим маркером олигодендроглиомы. Коделеция 1p/19q присутствует примерно в 60-90% случаев гистопатологически диагностированной олигодендроглиомы и в 30-50% случаев олигоастроцитомы. Ко-делеция 1p/19q очень часто сосуществует с мутациями в генах IDH1/2. Определение статуса ко-делеции 1p/19q является обязательным для постановки корректного патоморфологического диагноза в соответствии с классификацией опухолей ЦНС ВОЗ 2021 года: диагноз «олигодендроглиома» может быть установлен только в том случае, если опухоль имеет и мутацию в гене IDH1 или IDH2, и ко-делецию 1p19q (частичная делеция 1p или 19q не учитывается). Наличие мутаций в генах IDH1, IDH2 и отсутствие ко-делеции 1p/19q определяют диагноз астроцитомы. Наличие ко-делеции 1p/19q подтверждает благоприятный прогноз с медианой выживаемости достигающей 10-15 лет. Ко-делеция 1p/19q является предиктором ответа на терапию алкилирующими агентами и радиотерапию.

Тест 01.02.15.1355 Молекулярно-генетическое исследование мутации в гене BRAF (V600) (FFPE-блоки)

Мутации в гене BRAF выявляются при ряде первичных опухолей ЦНС: в 60-80% случаев плеоморфных ксантоастроцитом Grade 2-3, в 30% случаев дизэмбриобластических нейроэпителиальных опухолей, 20% случаев ганглиоглиом Grade 1, 5% случаев пилоцитарных астроцитом Grade 1. Описана точечная активирующая мутация BRAF V600E (c.1799T>A; p.Val600Glu), а также несколько других инсерционных мутаций. Данная мутация должна рассматриваться совместно с другими молекулярно-генетическими и клинико-патологическими данными. Опухоли Grade 1 по классификации ВОЗ с ко-мутациями генов H3 и BRAF могут иметь агрессивное течение. При опухолях ЦНС с мутацией BRAF в ряде случаев показана терапия дабрафениб + траметиниб или вемурафениб + кобиметиниб. При выявлении мутации BRAF в случае рецидива опухоли, или большой остаточной опухоли в ряде случаев возможно проведение комбинированной таргетной терапии ингибиторами RAF и MEK.

Тест 01.02.15.1625 Определение транслокаций генов NTRK1-3 (FFPE-блоки)

Транслокации генов NTRK1/2/3 представляют собой редкие (встречаются в 1-4% случаев), но высокочувствительные к таргетной терапии генетические поломки, которые чаще всего выявляются в детских глиомах. При выявлении транслокаций NTRK в ряде случаев возможно проведение терапии ларотректинибом, энтректинибом или репотректинибом.

Тест 01.02.15.1385 Определение метилирования гена MGMT, мутаций в генах IDH1 и IDH2 при глиальных опухолях (FFPE-блоки). Гены

IDH1 и IDH2 кодируют ферменты изоцитратдегидрогеназу 1 и 2. Мутации в генах IDH1 и IDH2 выявляются более чем в 80% глиом, а также в 70-80% вторичных глиобластом. Исследование на мутации IDH1/2 необходимо для постановки корректного патоморфологического диагноза в соответствии с классификацией опухолей ЦНС ВОЗ 2021 г. Тестирование проводится на мутации R132C (c.394C>T; p.Arg132Cys) и R132H (c.395G>A; p.Arg132His) в гене IDH1 и R172M (c.515G>A; p.Arg172Lys) и R172K (c.515G>T; p.Arg172Met). При отрицательном результате на частые мутации в генах IDH1, IDH2 может быть рекомендовано секвенирование IDH1 и IDH2 для выявления менее распространенных мутаций (в возрасте до 55 лет или если глиома гистологически имеет grade 2 или 3). Наличие мутации в генах IDH1/2 при глиомах ассоциировано с благоприятным прогнозом независимо от возраста (выше общая и беспрогрессивная выживаемость). Мутации IDH ассоциированы с метилированием промотора гена MGMT, пациенты с этими новообразованиями имеют лучший прогноз и ответ на алкилирующие препараты. При наличии мутаций в гене IDH1 в ряде случаев возможно назначение ингибитора IDH1 ивосидениба или двойного ингибитора IDH1/2 ворасидениба. При отсутствии мутации в генах IDH целесообразно исследовать мутационный статус гена H3F3A.

Ген MGMT кодирует белок, который участвует в репарации ошибочно спаренных нуклеотидов в ДНК. Гиперметилирование MGMT объясняется патологическим воздействием мутаций в генах IDH1, IDH2. При глиобластомах, анапластических и диффузных глиомах, олигодендроглиомах метилирование промотера гена MGMT, приводящее к выключению синтеза кодируемого белка, встречается довольно часто (от 35% до 80% случаев). Гиперметилирование гена MGMT является предиктором эффективности алкилирующей химиотерапии (темозоломид) у пациентов с глиобластомой и другими глиомами с диким типом IDH. Отсутствие метилирования MGMT предсказывает пониженный ответ на терапию алкилирующими агентами. Согласно рекомендациям EANO 2021 года, статус метилирования промотора MGMT является единственным и наиболее важным прогностическим фактором при глиомах. Согласно рекомендациям RUSSCO 2025 года, для диффузных глиом Grade 3–4 и глионейрональных опухолей Grade 3 неблагоприятным прогностическим фактором является высокая экспрессия гена MGMT (или отсутствие метилирования промотора гена MGMT).

Данное исследование представляет собой наиболее полный тест для выявления точечных мутаций при опухолях центральной нервной системы и включает полную оценку генов IDH1, IDH2, BRAF, TERT, H3F3A. Тест можно дополнять оценкой 1p/19q ко-делеции (тест 01.02.15.1390) и метилированием MGMT гена (тест 01.02.15.1385).

Увеличение экспрессии TERT при различных типах опухолей происходит главным образом за счет соматических точечных мутаций, располагающихся в промотерной зоне гена C228T (c.-124G>A) и C250T (c.-146G>A), а также за счет амплификаций и транслокаций. Соматические мутации в промоторе гена TERT выявляются при глиомах (олигодендроглиомы – 78%, первичная глиобластома без мутаций в гене IDH – 83%), медуллобластома с активацией сигнального пути SHH (89%). При первичных опухолей ЦНС тестирование на мутацию в гене TERT является не обязательным, но желательным, поскольку мутации TERT характерны для некоторых типов глиом ─ олигодендроглиом у взрослых и первичной глиобластомы. Мутация в гене TERT характерна для 95% случаев олигодендроглиомы (в сочетании с мутацией IDH1/2 и коделецией 1p/19q) и 70% случаев глиобластомы IDH-дикого типа. Отсутствие мутации промотора TERT в сочетании с наличием мутантного IDH1/2 убедительно свидетельствует об астроцитоме. У пациентов с глиомами Grade 2-3 и диким типом IDH мутации в промотере гена TERT ассоциированы с улучшением выживаемости при адъювантной химиотерапии или радиотерапии, в то время как при использовании адъювантной терапии в случаях без мутаций IDH и TERT улучшения выживаемости не наблюдалось. При глиомах высокой степени злокачественности мутации в промотере TERT, по-видимому, обусловливают устойчивость к алкилирующим агентам, применяемым в сочетании с лучевой терапией, но только у опухолей без метилирования гена MGMT.

Мутация гена TERT, по некоторым данным, не имеет самостоятельного прогностического значения при глиомах, но в сочетании с наличием или отсутствием мутации IDH выявлены следующие варианты (выживаемость снижается от первой группы к последней): (1) сочетание мутаций в гене TERT и мутаций в генах IDH характеризуется наилучшим прогнозом (олигодендроглиальные опухоли); (2) отсутствие мутаций в гене TERT и наличие мутаций в генах IDH характеризуется высокими показателями выживаемости (диффузные астроцитомы Grade II-III); (3) отсутствие мутаций в генах TERT и IDH характеризуется относительно благоприятным прогнозом (астроцитомы); (4) наличие мутаций в гене TERT и отсутствие мутаций в генах IDH характеризуется наихудшим прогнозом (первичная глиобластома). При оценке трёх показателей (мутации TERT, мутации IDH и ко-делеции 1p19q) при глиомах низкой степени злокачественности (Grade II/III) выявлены следующие варианты: (1) «тройной положительный вариант» – наилучший прогноз; (2) мутации только в IDH – промежуточный прогноз; (3) мутации только в TERT – наихудший прогноз (как при глиобластоме).

Существуют данные о том, что мутации в промотере гена TERT ассоциированы с благоприятным прогнозом при диффузных глиомах Grade II/III у взрослых с мутациями IDH1/2 независимо от статуса 1p/19q. Для глиом высокой степени злокачественности (глиобластом) результаты другие: у пациентов с глиобластомой с мутациями в TERT и с сочетанными мутациями IDH или без них (2% и 74% от общего числа, соответственно) наблюдалась одинаково низкая общая выживаемость.

Согласно рекомендациям RUSSCO 2025 года, при отсутствии мутации в генах IDH целесообразно исследовать мутационный статус гена H3F3A. Мутации гена H3F3A выявляются почти в 80% глиобластом ствола головного мозга. Мутация H3F3A c.83A>T (p.Lys27Met) встречается при срединных глиомах головного и спинного мозга, характеризующихся агрессивным течением. Мутации в гене H3F3A выявляется в 65-75% случаев диффузной срединной глиомы головного мозга, детской нестволовой глиобластомы и глиомы таламуса, преимущественно у детей и молодых взрослых (5-23 года). Мутация H3F3A c.83A>T (p.Lys27Met) выявляется в 50% случаев первичной глиобластомы спинного мозга. В 1% случаев диффузной срединной глиомы выявляется мутация H3F3A c.80A>T (p.Lys27Ile). Мутацию H3F3A c.100G>A (p.Gly34Arg), c.101G>T (p.Gly34Val) выявляют в основном у детей и подростков с немедиальными интракраниальными глиобластомами, частота этой мутации составляет 20–30%. Мутация H3F3A c.83A>T (p.Lys27Met) в детской популяции ассоциирована с высокой агрессивностью глиомы, даже если по гистологической классификации она относится к низкоуровневым астроцитомам. Во взрослой популяции картина диаметрально противоположная: при наличии мутации c.83A>T (p.Lys27Met) в гене H3F3A общая выживаемость достоверно выше. Мутация H3F3A c.83A>T (p.Lys27Met) у пациентов с глиомами, локализованными в спинном мозге, ассоциирована с опухолями III и IV степени злокачественности, может считаться патогномоничной в отношении первичной глиобластомы спинного мозга, а также служит индикатором наиболее неблагоприятного прогноза. Мутация H3F3A c.100G>A (p.Gly34Arg), c.101G>T (p.Gly34Val) при глиомах ассоциирована с более благоприятным прогнозом, чем H3F3A c.83A>T (p.Lys27Met). Мутация H3F3A c.83A>T (p.Lys27Met) ассоциирована с резистентностью к радиотерапии при глиомах.

10. Генетика наследственных опухолевых синдромов

Наследственные опухолевые синдромы (НОС) ─ это генетически-детерминированные заболевания, вызванные герминальными патогенными вариантами, увеличивающими риск развития онкопатологии. НОС составляют 5-15% случаев всех онкологических заболеваний. Клинически, наследственные опухолевые синдромы имеют ряд характерных черт: молодой возраст манифестации опухолей, более агрессивное течение, семейный анамнез заболевания. Чаще всего опухоль возникает на 20–25 лет раньше, чем в случае спорадического рака той же локализации. Многие НОС повышают риск развития злокачественных образований в нескольких локализациях. Опухоли, характерные для НОС, часто имеют определенные морфологические и иммуногистохимические особенности (таб.2).

Табл. 2 Основные признаки наследственных опухолевых синдромов

семейный анамнез: такой же тип рака, как у пациента, диагностируется у нескольких прямых родственников или различные типы рака выявляются у нескольких родственников;
необычно ранний возраст начала заболевания у пациента (например, колоректальный рак до 40 лет) или случаи детского рака у сиблингов;
развитие нескольких типов опухолей (синхронно или метахронно);
двустороннее поражение органов;
предрасположенность к определенным типам опухолей в одной этнической группе;
врожденные дефекты, ассоциированные с НОС (например, пигментные пятна на коже при нейрофиброматозе I типа);
несвойственный для данного пола тип рака (например, рак молочной железы у мужчин)

Важным понятием в контексте наследственного рака является пенетрантность – вероятность развития заболевания при носительстве патогенного варианта в гене, изменения в котором предрасполагают к его появлению. При ЗНО обычно термин пенетрантность подразумевает, что при выявлении носительства патогенного варианта в одном из исследованных генов у пациента без выявленного злокачественного образования риск появления рака в течение жизни не равен 100% и оценивается количественно. Для носителей герминальных вариантов, ассоциированных с НОС, разрабатываются индивидуальные рекомендации по скринингу, лечению и профилактике онкологических заболеваний. Выявление патогенного или вероятно патогенного варианта при идентифицированном опухолевом образовании может значительно влиять на терапевтическую тактику (предполагает использование определенных схем химиотерапии, назначение таргетной терапии) и хирургическое лечение пациента, а также является показанием к обследованию родственников первой линии больного.

HRR-ассоциированный рак (наследственный рак, ассоциированный с генами гомологической рекомбинации)

Нарушение репарации ДНК является одним из ключевых механизмов канцерогенеза. При наследственном раке, ассоциированном с генами гомологической рекомбинации (HRR), к которым относятся BRCA1/2, ATM, PALB2, CHEK2 и другие гены, значительно повышается риск развития злокачественных новообразований различных локализаций: рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы.

Наследственный рак молочной железы и яичников

Наследственный рак молочной железы (НРМЖ) и яичников является одним из самых распространенных наследственных опухолевых синдромов, входящих в понятие HRR-ассоциированного рака. Среди всех случаев РМЖ наследственные формы составляют 5-10% случаев, при РЯ – 10%. Данная патология ассоциируется с наличием герминальных патогенных вариантов в генах системы HRR (чаще это патогенные варианты в генах BRCA1, BRCA2, ATM) и характеризуется аутосомно-доминантным наследованием. Обнаружение патогенных герминальных вариантов в генах BRCA увеличивает риск развития РМЖ до 50-85% в течение жизни. Чаще всего в рамках НРМЖ опухоли имеют определенный фенотип: молодой возраст (до 45 лет), трижды-негативный молекулярный подтип, первично-множественный рак (РМЖ, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы), РМЖ у мужчин. Согласно рекомендациям МЗ РФ 2021 года, RUSSCO 2025 года и межрегиональной организации молекулярных генетиков в онкологии и онкогематологии (ОМГО), исследование герминальных патогенных вариантов генов BRCA1/2 рекомендовано при оценке факторов риска и наличии одного и более критериев (таб.3).

Табл. 3. Критерии риска развития наследственного РМЖ

РМЖ в возрасте ≤ 50 лет; (≤ 45 лет по данным МЗ РФ);
РМЖ в возрасте < 60 лет с тройным негативным фенотипом;
второй (синхронный или метахронный) РМЖ в любом возрасте;
первично множественный рак: РМЖ + эпителиальный рак яичников (включая рак маточных труб и первичный рак брюшины) или экзокринный рак поджел. железы в любом возрасте;
РМЖ у мужчин в любом возрасте;
отягощенный семейный анамнез:
- наличие у кровных родственников 1–2 степени родства в возрасте ≤ 50 лет РМЖ, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, РМЖ у мужчины;
- наличие у кровных родственников герминальных патогенных вариантов BRCA1/2.

Примечание: больным с вышеперечисленными факторами при отсутствии патогенных вариантов BRCA1/2 (тест 01.02.15.1250 или тест 01.02.15.1590) по данным ПЦР показано выполнение NGS-секвенирования при наличии такой возможности (тест 01.02.05.730). Для лиц неславянской этнической группы предпочтительным методом определения мутаций BRCA является NGS-секвенирование при наличии такой возможности. Также рекомендуется расширить спектр исследуемых генов методом NGS (тест 01.02.05.750). При выявлении у пациента молекулярно-генетических нарушений показано медико-генетическое консультирование.

Наследственный рак предстательной железы

Наследственные формы рака предстательной железы составляют около 5-14% от всех случаев заболевания. Согласно КР МЗ РФ 2021 года, генетическое тестирование на наличие герминальных патогенных вариантов генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR) (например, BRCA1, BRCA2, ATM и др.) рекомендуется для всех пациентов с местно-распространенным РПЖ и метастазами в регионарных лимфоузлах (N1) (тест 01.02.05.750). Исследование на соматические мутации генов HRR позволяет получить более полные результаты по сравнению с тестированием только герминальных мутаций. Тестирование опухоли на наличие соматических мутаций в генах HRR методом NGS рекомендуется для всех пациентов с метастатическим РПЖ. Согласно клиническим рекомендациям RUSSCO 2025 года, у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом в виде наличия рака молочной железы, рака яичников, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы у близких родственников или при диагностировании РПЖ у пациента в возрасте < 55 лет, показано проведение молекулярно-генетического исследования на наличие герминальных патогенных вариантов. Оптимальной генетической панелью для исключения наследственных форм рака поджелудочной железы является — BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2, HOXB13. Тестирование на герминальные патогенные варианты в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 позволяет исключить синдром Линча при подозрении на его наличие у пациента или при наличии данного синдрома у кровных родственников. Дополнительными критериями, позволяющими предположить наследственный характер РПЖ, особенно у пациента младше 60 лет, являются: (1) первичный метастатический РПЖ (стадии IVA, IVB); (2) РПЖ высокого и очень высокого риска (T3–4, группа градации 4–5, ПСА > 20 нг / мл); (3) принадлежность к этнической группе евреев-ашкенази.

HOXB13-наследственный рак предстательной железы вызывается вариантами гена HOXB13 (тест 01.02.05.740). При наличии варианта p.G84E (c.251G>A; p.Gly84Glu) в гене HOXB13 риск развития рака простаты составляет 33%. HOXB13-ассоциированный рак простаты характеризуется более ранним началом, а также более агрессивным течением (начало заболевания до 55 лет, высокий балл по шкале Глисона и повышенный риск биохимического рецидива). При выявлении у пациента молекулярно-генетических нарушений показано медико-генетическое консультирование.

Синдромы предрасположенности к полипам и раку желудочно-кишечного тракта

У 5-8% пациентов с колоректальным раком его развитие связано с наличием наследственных синдромов, наиболее распространенные из которых – синдром Линча, семейный аденоматоз толстой кишки и MUTYH-ассоциированный полипоз (тест 01.02.05.870).

Синдром Линча

(наследственный неполипозный колоректальный рак) – один из самых частых наследственных онкологических синдромов, вызванный герминальными патогенными вариантами в одном из генов системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов ДНК (EPCAM, EXO1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2). Риск развития рака толстой кишки при синдроме Линча достигает 75%. Как правило, опухоли диагностируются у пациентов в возрасте от 40 до 45 лет. Помимо колоректального рака у пациентов с синдромом Линча повышен риск развития опухолей эндометрия (50–71%), простаты (30%), мочевыделительной системы (25%), яичников (20%), молочной железы (18%), желудка (13%), тонкой кишки (12%) и других органов. Микросателлитная нестабильность (MSI) выявляется в 90% случаев синдрома Линча. При выявлении MSI показано обследование на синдром Линча. Наследственные полипозные синдромы представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся развитием множественных эпителиальных образований в желудочно-кишечном тракте, обладающих высоким риском малигнизации (риск во многих случаях достигает 100%), и развитием неоплазий других локализаций. Данные состояния могут быть вызваны герминальными патогенными вариантами в одном из генов: APC, BMPR1A, GREM1, MLH3, MSH3, MUTYH, POLD1, POLE, SMAD4.

Семейный аденоматозный полипоз, тип 1

(семейный аденоматоз толстой кишки), вызывается герминальными патогенными вариантами в гене APC и характеризуется наличием большого числа (>100) тубулярных и тубулярно-ворсинчатых аденом в толстой кишке. Кроме толстой кишки, аденомы локализуются и в тонкой кишке, а также в желудке, но в гораздо меньшем количестве. Развитие колоректального рака происходит в возрасте 35–40 лет у 100% пациентов с тяжелой формой и 70% с аттенуированной формой заболевания. Риск онкологического поражения других отделов ЖКТ: двенадцатиперстная кишка 4–12%, желудок < 1%, поджелудочная железа 1,7%.

MUTYH-ассоциированный полипоз

вызывается герминальными биаллельными патогенными вариантами в гене MUTYH. Данное состояние клинически сходно с аттенуированной формой APC-ассоциированного семейного аденоматозного полипоза. Характерной особенностью MUTYH-ассоциированного полипоза является наличие в толстой кишке наравне с аденоматозными полипами также стелющихся зубчатых аденом, гиперпластических полипов, смешанных полипов (гиперпластические и аденоматозные). Риск развития колоректального рака: 43–63%. Риск онкологического поражения других отделов ЖКТ: желудок 1%, двенадцатиперстная кишка 4%, также может развиваться рак яичников, мочевого пузыря, молочных желез, эндометрия.

Более редкие синдромы, приводящие к развитию колоректального рака: синдромы Пейтца–Егерса, Ли–Фраумени, Блума, Коудена, ювенильного полипоза, олигодонтии и колоректального рака, NTHL1-ассоциированный полипоз, POLD1 и POLE-ассоциированных полипозов, а также PTEN-гамартомных опухолевых синдромов. Учитывая разнообразие наследственных синдромов и сложность их диагностики наиболее оптимальным является применение мультигенных панелей NGS на основе полного клинического экзома (тест 01.02.05.870). При выявлении у пациента молекулярно-генетических нарушений показано медико-генетическое консультирование (таб.4).

Табл. 4 Показания к расширенному молекулярно-генетическому тестированию при подозрении на наследственные опухолевые синдромы ЖКТ

подозрение на синдром Линча — секвенирование генов MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2;
при соответствии пациента критериям Amsterdam II, НМИЦ колопроктологии им. А. Н. Рыжих или рекомендациям Bethesda и (или) наличии в опухолевом образце MSI / dMMR;
подозрение на семейный аденоматоз — секвенирование гена APC и поиск крупных делеций / вставок методом MLPA;
при наличии у пациента более 100 полипов кишечника или – при наличии у пациента родственника 1 линии с установленным диагнозом семейного аденоматоза толстой кишки (при наличии родственника с выявленным патогенным вариантом гена APC);
подозрение на наличие аттенуированной формы семейного аденоматоза (от 20 до 100 полипов) — секвенирование гена APC. MUTYH-ассоциированный полипоз — секвенирование гена MUTYH — пациенты, у которых выявлено более 20 полипов толстой кишки, но с отрицательным анализом на патогенный вариант APC (тест 01.02.05.870);
пациенты, у которых в семье прослеживается рецессивное наследование семейного аденоматоза;
• пациенты, у которых полипы выявляются в более позднем возрасте (34–44 лет).

Наследственный рак желудка

РЖ является спорадическим в 90-95% случаев, а в 5-10% случаев выявляются герминальные патогенные варианты (истинные наследственные формы РЖ). Выделяют следующие наследственные синдромы повышенного риска развития РЖ: (1) Синдром наследственного диффузного рака желудка (НДРЖ) вызывается герминальными вариантами в гене CDH1 или CTNNA1 и составляет около 40% от всех наследственных форм РЖ. У гетерозиготных носителей патогенных вариантов в гене CDH1 риск развития диффузного рака желудка в течение жизни составляет 70–80%. Помимо рака желудка, у 60% женщин-носителей вариантов развивается дольковая карцинома молочной железы, а у некоторых носителей может развиться колоректальный рак. Средний возраст выявления РЖ – 37 лет, риск развития РЖ к 80 годам достигает 67 % для мужчин и 83 % для женщин. (2) Синдром Линча может вызываться патогенными вариантами в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и приводить к развитию наследственного неполипозного рака толстой кишки, ННРТК. Риск развития РЖ – от 1 до 13%; (3) Синдром ювенильного полипоза вызывается патогенными вариантами в гене SMAD4 или BMPR1A, риск развития РЖ достигает 21%; (4) Синдром Пейтца–Егерса (Peutz–Jeghers) вызывается патогенными вариантами в гене STK11, риск развития РЖ достигает 29%; (5) Семейный аденоматозный полипоз вызывается патогенными вариантами в гене APC, риск развития РЖ при нем 1-2%. Учитывая разнообразие наследственных синдромов и сложность их диагностики наиболее оптимальным является применение мультигенных панелей NGS полноэкзомного секвенирования (тест 01.02.05.870). При выявлении у пациента молекулярно-генетических нарушений показано медико-генетическое консультирование.

Наследственный рак щитовидной железы

Наиболее частым вариантом наследственного РЩЖ является семейный медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ), который развивается из продуцирующих кальцитонин С-клеток щитовидной железы. На долю МРЩЖ приходится до 5% всех опухолей щитовидной железы. МРЩЖ встречается в спорадической или наследственной (25% случаев) форме. Семейные формы МРЩЖ могут быть представлены в сочетании с множественными эндокринными неоплазиями (МЭН), либо как изолированный МРЩЖ. Основными формами являются МЭН 2А (синдром Сиппла) – сочетание МРЩЖ с феохромоцитомой (в 10-60%), патологией паращитовидных желез (гиперпаратиреозом) (20-23%) и кожным лихеноидным амилоидозом (менее 5%). Этот синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу и поражает в равной степени как мужчин, так и женщин. Пик заболеваемости медуллярной карциномой у этих пациентов приходится на возраст около 30 лет, на поздний подростковый или ранний взрослый период. Также отмечается МЭН 2Б (синдром Горлина) – сочетание МРЩЖ с феохромоцитомой (50-60%), множественными невриномами слизистой полости рта, губ, век (100%), «морфаноидным» телосложением (100%). Наследование аутосомно-доминантное. Пациенты с синдромом МЭН 2B обычно заболевают медуллярной карциномой в раннем возрасте, диагноз ставится в младенчестве или раннем детстве, до 30 лет, заболевание поражает мужчин и женщин в равной степени. Наследственный МРЩЖ ассоциирован с патогенными вариантами в зародышевой линии гена RET. У большинства пациентов с МЭН 2A и семейным МРЩЖ патогенные варианты сосредоточены в кодонах 609, 611, 618 и 620 в экзоне 10 и кодонах 630 и 634 в экзоне 11. Эти патогенные варианты встречаются примерно у 95% семей с МЭН 2A и у 85% семей с наследственным МРЩЖ. При спорадическом МРЩЖ соматические мутации гена RET описаны в 25-40% случаев, также описаны соматические мутации генов HRAS и KRAS. Спорадический МРЩЖ развивается чаще между 40 и 60 годами.

Тест 01.02.15.1215 Семейный медуллярный рак щитовидной железы и синдромы МЭН 1 и 2A, 2B в крови (MEN1, RET) (кровь ЭДТА)

Для максимально широкой молекулярно-генетической диагностики наследственных опухолевых синдромов показано выполнение следующего полноэкзомного секвенирования.

Тест является наиболее полным исследованием на наследственные опухолевые синдромы. Нужно отметить, что отрицательный результат теста не исключает наследственный опухолевый синдром на 100%, так как ряд состояний могут быть ассоциированы с протяженными делециями и дупликациями генов, которые не выявляются данной технологией. Особенно актуально это для синдрома Линча (до 30% случаев связаны с делециями и дупликациями), нейрофиброматоза 1 типа. Данное исследование предназначено для диагностики следующих наследственных опухолевых синдромов:

Формы генетически-обусловленной патологии	Гены и их значение
Синдромы предрасположенности к полипам и раку желудочно-кишечного тракта (синдром Линча, наследственные полипозы и другие)	Перечень генов и описание теста на сайте лаборатории по ссылке
Синдромы предрасположенности к эндокринным неоплазиям (множественная эндокринная неоплазия и др.);	Подробнее на сайте
Синдромы предрасположенности к раку почки;
Факоматозы и нейрокожные синдромы (нейрофиброматоз и шванноматоз);
Предрасположенность к саркомам и опухолям мягких тканей;
Синдромы предрасположенности к гематологическим злокачественным новообразованиям;
Синдромы предрасположенности к раку молочной железы, яичников, предстательной железы, поджелудочной железы (гены HRR, в том числе BRCA1, BRCA2);
Синдромы предрасположенности к раку кожи и меланоме;
RAS-патии (нарушение развития с онкологическим риском);
Прочие синдромы с уникальными опухолевыми спектрами (наследственный панкреатит, наследственная ГИСО, синдром Хаддад и другие).

11. Фармакогенетика в онкологии

Фармакогенетика — раздел медицинской генетики, изучающий влияние генетических особенностей человека на его уникальную реакцию на лекарственные препараты. Генетические особенности ферментов биотрансформации, трансмембранных каналов и белков переносчиков существуют буквально у каждого человека, что определяет скорость метаболизма терапевтических препаратов. Результаты фармакогенетического обследования позволяют прогнозировать эффективность лекарственного препарата и вероятность побочных эффектов, что дает возможность индивидуально подбирать препарат и его дозировку для достижения наиболее безопасного и эффективного лечения. В онкологии в настоящее время существуют международные рекомендации по генетическому исследованию перед началом терапии для тиопуринов, иринотекана, фторпиримидинов.

Тест 01.02.05.995 Фармакогенетика тиопуринов (азатиоприн и меркаптопурин): генотипирование TPMT и NUDT15 (кровь ЭДТА)

Тиопуринметилтрансфераза (TPMT) – один из ключевых ферментов метаболизма тиопуринов. У носителей определенных аллелей гена TPMT фермент неактивен или его активность низкая, что приводит к повышению концентрации одного из активных метаболитов меркаптопурина в сыворотке крови и может вызвать развитие тяжелой миелосупрессии. NUDT15 – ген, кодирующий пурин-специфическую гидролазу, которая дефосфорилирует активные метаболиты тиопуринов, тем самым предотвращая их включение в ДНК и снижая цитотоксические эффекты тиопуринов. Описана связь вариантов в гене NUDT15 с тиопурин-ассоциированной миелосупрессией. В зависимости от результатов генетического теста проводится корректировка дозы тиопуринов. Следует также обратить внимание на то, что полиморфизмы TPMT распространены преимущественно в европейской популяции и редко встречаются в азиатских странах; полиморфизмы NUDT15 напротив широко распространены в азиатской популяции.

Тест 01.02.15.760 Фармакогенетика иринотекана и белиностата (генотипирование UGT1A1) (кровь ЭДТА)

Гомозиготное увеличение ТА-повторов в промотере гена UGT1A1 до 7 ТА-повторов, а также патогенный вариант c.211G>A (p.Gly71Arg) в гене UGT1A1 ассоциированы со снижением активности УДФГТ и повышением токсичности химиопрепарата иринотекан. У пациентов с таким генотипом при терапии иринотеканом выше риск развития токсических гематологических эффектов (тяжелой нейтропении), тяжелой диареи, тошноты, рвоты и других осложнений. Также определение полиморфизмов UGT1A1 показано при проведении химиотерапии препаратом белиностат. В зависимости от результатов генетического теста проводится корректировка дозы химиопрепаратов.

Тест 01.02.15.1640 Фармакогенетика фторпиримидинов (5-фторурацил, капецитабин, тегафур): генотипирование DPYD (кровь ЭДТА)

До 30% случаев использования фторпиримидинов сопряжено с высоким риском развития тяжелых токсических эффектов. Частые побочные эффекты, включают некровавую диарею, тошноту, рвоту, мукозит, нейтропению и кожные осложнения.Ген DPYD кодирует фермент дигидропиримидин дегидрогеназу, который является ключевым звеном метаболизма фторпиримидинов. При частичном или полном дефиците фермента DPYD пациент находится в группе повышенного риска развития тяжелых токсических реакций. Частичный дефицит DPYD встречается у 3-5% пациентов. Полный дефицит DPYD встречается редко – примерно у 0.01–0.5% представителей стран Европы. В зависимости от результатов генетического теста проводится корректировка дозы химиопрепаратов или замена на другой препарат.

Материал проверен врачом лабораторной диагностики 🩺

Назаров Владимир Дмитриевич, к.м.н.

Врач КЛД

Методическое руководство по онкогенетической диагностике солидных новообразований

1. Введение в лабораторную онкогенетику

2. Молекулярное профилирование опухолевой ткани

3. Онкогенетика немелкоклеточного рака легкого

4. Онкогенетика опухолей ЖКТ

4.1. Колоректальный рак

4.2. Рак желудка

4.3. Гастроинтестинальные стромальные опухоли

4.4. Рак поджелудочной железы

5. Онкогенетика опухолей женской репродуктивной системы

5.1. Рак молочной железы

5.2. Рак яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины

5.3. Рак тела матки

6. Онкогенетика меланомы

6.1. Меланома кожи и слизистых

6.2. Увеальная меланома

7. Онкогенетика рака предстательной железы

8. Онкогенетика рака щитовидной железы

9. Онкогенетика глиальных опухолей

10. Генетика наследственных опухолевых синдромов

HRR-ассоциированный рак (наследственный рак, ассоциированный с генами гомологической рекомбинации)

Наследственный рак молочной железы и яичников

Наследственный рак предстательной железы

Синдромы предрасположенности к полипам и раку желудочно-кишечного тракта

Синдром Линча

Семейный аденоматозный полипоз, тип 1

MUTYH-ассоциированный полипоз

Наследственный рак желудка

Наследственный рак щитовидной железы

11. Фармакогенетика в онкологии

Похожие материалы