Методическое руководство по лабораторной диагностике заболеваний сердца и сосудов

Созин С.Е., Назаров В.Д., Мазинг А.В., Сидоренко Д.В., Кузнецова Д.А., Первакова М.Ю., Плотникова А.А., Суркова Е.А., Блинова Т.В., Холопова И.В., Бубнова Ю.О., Девяткина Е.А., Мусонова А.К., Дюсупова К., Королева А.Р., Иванова К.М., Банина Д.Ю., Будкова А.И., Федорова П.А., Сливинский Д.С., Тарчоков С.Х.

Под общей редакцией Лапина С.В.

Наследственные кардиомиопатии

Тест 01.02.05.915 Генодиагностика первичных кардиомиопатий (выявление патогенных вариантов в генах ACTC1, ACTN2, BAG3, CSRP3, DES, DSC2, DSG2, DSP, FHOD3, FLNC, HCN4, JPH2, JUP, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, NEXN, NKX2-5, PKP2, PLN, PRDM16, RBM20, RYR2, SCN5A, TAZ, TBX5, TMEM43, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, TTR, VCL с помощью NGS);

Кардиомиопатия (КМП) – группа различных по механизмам заболеваний миокарда, при которых происходят его структурные, электрофизиологические или функциональные нарушения, не обусловленные ишемической болезнью сердца, гипертензией, клапанными пороками и структурными дефектами, а также воспалительными заболеваниями сердца.

Классификация первичных кардиомиопатий (рекомендации ESC 2023):

гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП);
дилатационная кардиомиопатия (ДКМП);
аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ);
рестриктивная кардиомиопатия (РКМП);
недилатационная кардиомиопатия левого желудочка (НДКЛЖ);
неклассифицируемые кардиомиопатии: некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ) и стресс-индуцированная кардиомиопатия (кардиомитопатия такоцубо).

В отдельную группу выделяют вторичные синдромальные или метаболические КМП, их необходимо исключать в ходе дифференциальной диагностики первичных состояний. КМП могут быть наследственными (семейными) или спорадическими. Семейные формы КМП могут иметь различные типы наследования: преимущественно встречается аутосомно-доминантный тип, однако описаны также аутосомно-рецессивный и Х-сцепленные типы наследования. КМП характеризуются выраженной генетической и аллельной гетерогенностью, то есть различные патогенные варианты в разных генах могут приводить к формированию сходных фенотипов. Может наблюдаться неполная и связанная с возрастом пенетрантность и вариабельная экспрессивность, то есть не у всех людей, являющихся носителями патогенного варианта, проявляется заболевание, а среди тех, у кого оно проявляется, наблюдается значительная вариабельность в отношении возраста дебюта и тяжести заболевания. Эта вариабельность может быть обусловлена разнообразием патогенных вариантов, вкладом негенетических факторов (например, гипертония при ГКМП или занятия спортом при АДПЖ), и влияние дополнительных генетических факторов, которые могут усиливать или ослаблять влияние основного патогенного варианта на фенотип. Необходимость широкого анализа экзонных последовательностей множества генов требует использования массового параллельного секвенирования (секвенирование нового поколения т.е. NGS).

В рекомендациях Европейского общества кардиологов ESC 2023 г. указано, что молекулярно-генетическое тестирование должно выполняться всем пациентам с кардиомиопатиями!

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – это преимущественно генетически обусловленное заболевание, характеризующееся гипертрофией миокарда левого (1,5 см и более у взрослых) и/или реже правого желудочка, чаще асимметричного характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МПЖ), фиброзом и феноменом «disarray», которая не может объясняться исключительно повышением пре- или пост-нагрузки и возникающее при отсутствии других потенциально причинных системных, синдромных или метаболических заболеваний. ГКМП является наиболее распространенным генетическим заболеванием сердца, частота встречаемости которого среди взрослого населения составляет примерно 1:500. Около 60% пациентов имеют отягощенный семейный анамнез – у них есть хотя бы один родственник с диагностированной КМП. В семейных случаях у 70-75% пробандов в родословной прослеживается аутосомно-доминантный тип наследования, на долю аутосомно-рецессивных и сцепленным с полом форм приходится около 15% случаев.

ГКМП является заболеванием c выраженной анатомической, клинической и генетической гетерогенностью. Может манифестировать в любом возрасте, но средний возраст манифестации составляет около 40 лет. Дебют ГКМП в детском и подростковом возрасте, а также у молодых лиц часто ассоциирован с семейной формой заболевания и более тяжелым течением.

Диагностическая значимость генетического тестирования при ГКМП. Приблизительно в половине случаев ГКМП развивается в результате наличия патогенных и вероятно патогенных вариантов в генах, кодирующих саркомерные белки кардиомиоцитов. Большая часть известных патогенных вариантов локализована в генах, кодирующих белки толстых (MYH7, MYBPC3) и тонких (TPM1, TNNT2, TNNI3, MYL2, MYL3, ACTC1) миофиламентов саркомера. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS и рекомендациям МЗ РФ по ГКМП, поиск патогенных вариантов в данных 8 генах с доказанной патогенетической ролью в развитии ГКМП позволяет выявить причинные генетические варианты у 60-85% первичных пациентов (в 30% спорадических и 60% семейных случаев). Также возможно тестирование на наличие патогенных вариантов в генах с вероятной патогенетической ролью (CSRP3, TNNC1, JPH2), которые также входят в рекомендации EHRA/HRS/APHRS/LAHRS. Все вышеуказанные гены входят в данную диагностическую панель. У части пациентов (5-7%) заболевание может развиваться на фоне носительства нескольких (2, 3) патогенных и вероятно-патогенных вариантов. В этом случае заболевание характеризуется более ранним дебютом (часто в детском возрасте), большей степенью гипертрофии МЖП и более высоким риском развития синдрома внезапной сердечной смерти (ВСС). ВСС при ГКМП возможна и при отсутствии значимой ГЛЖ, подобные случаи наиболее часто ассоциированы с патогенными вариантами в гене тропонина Т (TNNT2).

ГКМП – это диагноз исключения: при постановке диагноза должны быть исключены фенокопии, вторичные и специфические причины ГЛЖ и ГПЖ. Фенокопия ГКМП – заболевание, фенотипически похожее на ГКМП по данным рутинных методов исследования (ЭХОКГ), но отличающееся иным этиопатогенезом и возможностью этиопатогенетической терапии для отдельных нозологий. То есть все «фенокопии» (термин чаще используемый у взрослых пациентов) и синдромные ГКМП (термин чаще используемый у пациентов детского возраста) определяются как «ГКМП, имеющие специфическую причину» (ранее назывались «вторичными ГКМП»). К фенокопиям ГКМП относят транстиретиновый амилоидоз (его диагностика входит в данную панель), AL-амилоидоз (тест 01.02.15.341), саркоидоз (тест 01.02.15.370), гемохроматоз (тест 01.02.15.1020), болезни накопления (болезнь Андерсона-Фабри, тест 01.02.15.1150, болезнь Помпе, б. Данона, синдром PRKAG2), нейродегенеративные и нейромышечные заболевания (атаксия Фридрейха, тест 01.02.15.755), митохондриальные болезни (MELAS, MERFF, тест 01.02.15.1300), RAS-опатии (синдром Нунан и синдром LEOPARD).

Предиктивная и терапевтическая значимость генетического тестирования при ГКМП. При генетическом тестировании, важным является исключение / подтверждение фенокопий, поскольку при ряде фенокопий доступна патогенетическая терапия. На данный момент не существует разработанной стратификации риска и/или протоколов лечения в зависимости от генотипа при первичной ГКМП. Пациенты с патогенными вариантами в генах, кодирующих белки саркомера, имеет более неблагоприятный прогноз: выше частота ВСС, фибрилляции предсердий (ФП), желудочковых аритмий, сердечной недостаточности, общей смертности, чем пациенты с аберрациями в не-саркомерных генах, однако эта информация требует подтверждения. Ведётся разработка полигенных индексов риска, которые могли бы коррелировать со степенью тяжести заболевания. Чрезвычайно важным является вопрос минимизации риска ВСС при ГКМП.

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) является этиологически гетерогенным заболеванием миокарда, которое определяется дилатацией левого желудочка (ЛЖ) или бивентрикулярной дилатацией с систолической дисфункцией миокарда при отсутствии факторов гемодинамической перегрузки (гипертензия, клапанные пороки, врожденные аномалии сердца) или коронарной патологии (ИБС). У взрослых дилатация ЛЖ определяется как конечно-диастолический размер ЛЖ >58 мм у мужчин и >52 мм у женщин и конечно-диастолический объём ЛЖ ≥75 мл/м2 у мужчин и ≥62 мл/м2 у женщин по данным ЭХОКГ. Глобальная систолическая дисфункция левого желудочка определяется при ФВЛЖ <50%. Дилатация и дисфункция правого желудочка могут иметь место, но не являются необходимыми для постановки диагноза. Когда дилатация или нарушения сократимости ограничены правым желудочком или преобладают в нём, следует исключить у пациента АКПЖ. Частота случаев ДКМП в клинической практике может достигать 1:250-500. Более 100 генов ассоциированы с развитием ДКМП. Патогенные варианты могут быть идентифицированы в 30-40% случаев ДКМП. Для наследственной формы ДКМП характерно аутосомно-доминантное или аутосомно-рецессивное наследование в 90% случаев, X-сцепленный и митохондриальный типы наследования – в остальных случая. Негенетические причины ДКМП включают перенесённый миокардит, токсические воздействия (алкоголь, кокаин, амфетамины, экстази, кобальт), прием анаболических стероидов, эндокринные заболевания, дефицит витаминов и микроэлементов (витамин B1, селен, цинк, медь, карнитин), беременность (перипартальная кардиомиопатия), аутоиммунные заболевания, сопровождающиеся появлением антимиокардиальных антител (тест 01.02.15.170), приём ряда лекарственных препаратов. Наличие патогенных вариантов в генах, ответственных за развитие ДКМП, зачастую повышает восприимчивость к факторам внешней среды, способствующим развитию ДКМП. При всех случаях ДКМП целесообразно рассмотреть другие причины поражения миокарда. Сложные взаимодействия между генетическими и негенетическими факторами оказывают влияние на тяжесть сердечной недостаточности, прогноз ДКМП и осложнения, включающие жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма и проводимости, тромбоэмболические эпизоды и необходимость трансплантации сердца.

Диагностическая значимость генетического тестирования при ДКМП. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, при ДКМП показано выявление патогенных вариантов в генах с доказанной патогенетической ролью (BAG3, DES, FLNC, LMNA, MYH7, PLN, RBM20, SCN5A, TNNC1, TNNT2, TTN, DSP) и с вероятной патогенетической ролью (ACTC1, ACTN2, JPH2, NEXN, TNNI3,TPM1, VCL). Все вышеупомянутые гены входят в данную диагностическую панель. Наиболее распространенными генетическими причинами ДКМП являются патогенные варианты в генах TTN (15-25%), LMNA (4–7%), MYH7 (3–5%), FLNC (3%), DSP (1-3%), частота патогенных вариантов в каждом из прочих генов не превышает 1-2%.

Также необходимо отметить, что фенотип ДКМП может развиваться при ряде нейромышечных заболеваний, таких как мышечная дистрофия Дюшенна и Беккера (тест 01.02.15.1010; полногенное NGS исследование гена DMD – тест 01.02.05.755), мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, миотонической дистрофии 1 типа (тест 01.02.15.745). Чаще всего при данных заболеваниях преобладает неврологическая симптоматика, однако, в редких случаях возможно изолированное поражение сердца. При многих мышечных дистрофиях поражение сердца определяет прогноз и зачастую может быть причиной смерти.

Прогностическая и терапевтическая значимость генетического тестирования при ДКМП. Анализ проведенных исследований подтверждает крайнюю важность использования генетической информации при оценке риска ВСС и тщательной стратификации аритмогенного риска у пациентов с ДКМП. В результате изучения аритмогенных фенотипов ДКМП наиболее злокачественными были признаны патогенные варианты в генах LMNA, FLNC (укорачивающие варианты), DES, RBM20, PLN, DSP, TMEM43. Важно отметить, что желудочковые аритмии могут предшествовать развитию систолической дисфункции, повышая риск ВСС независимо от степени снижения сократительной функции ЛЖ. Патогенные варианты в гене LMNA связаны с высоким риском развития злокачественных желудочковых тахиаритмий (ЖТА) независимо от тяжести систолической дисфункции и дилатации ЛЖ. При исследовании носителей укорачивающих вариантов гена FLNC выявлены перекрестные фенотипы дилатационной и аритмогенной кардиомиопатии (с преимущественным поражением ЛЖ), которые часто осложнялись ВСС, что определяет необходимость превентивной установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). Фенотип носителей патогенных вариантов в гене RBM20 отличается более частым развитием ФП и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Патогенные укорачивающие варианты TTN ассоциированы с высоким риском желудочковых аритмий, интерстициального фиброза и выраженными изменениями митохондриальной функции кардиомиоцитов, что приводит к необходимости в трансплантации сердца в возрасте до 40 лет. Важно отметить, что ДКМП может быть обусловлена патогенными вариантами в генах, кодирующих или модулирующих ионные каналы (PLN, RYR2 и SCN5A), что поддерживает альтернативный механизм развития дилатации, вызванной, прежде всего, нарушением электрической функции кардиомиоцитов, а не их структурным дефектом. В частности, миссенс-варианты в гене SCN5A, которые чаще связаны с синдромами Бругада и синдромом удлиненного интервала QT, в случаях семейной формы ДКМП значительно повышают риск развития аритмий и нарушения проводимости.

Согласно рекомендациям ESC, пациенты с ДКМП, несущие патогенные варианты в генах высокого риска (LMNA, TMEM43, DSP, RBM20, PLN, укорачивающие варианты FLNC), имеют высокий риск ВСС. В данной группе установку ИКД в качестве первичной профилактики следует рассматривать при пороговых значениях фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 35%, особенно при наличии дополнительных факторов риска. Для некоторых генотипов высокого риска (например, ген LMNA и вариант PLN p.Arg14del) разработаны специфичные для данного гена шкалы оценки риска развития желудочковых тахиаритмий (калькулятор риска ЖТА для LMNA: https://lmna-risk-vta.fr/, калькулятор риска ЖТА для PLN p.Arg14del: https://www.acm-risk.com/pln_risk.html), которые учитывают как генотип, так и дополнительные фенотипические особенности. В рекомендациях EHRA/HRS/APHRS/LAHRS указана установка ИКД при выявлении патогенных вариантов в генах LMNA, FLNC (укорачивающий вариант), DES, RBM20, PLN. У пациентов с патогенными вариантами в генах LMNA, RBM20, DSP есть высокий риск стать кандидатом для трансплантации сердца.

Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ), аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ) или аритмогенная кардиомиопатия (АКМП) - заболевание с поражением сердечной мышцы, прогрессирующим замещением миокарда правого желудочка (ПЖ) жировой и соединительной тканью, первоначально с типичным локальным, а позже с глобальным поражением ПЖ, а в ряде случаев – ЛЖ и МЖП. Оно клинически манифестирует нарушениями ритма сердца в виде желудочковой экстрасистолии и правожелудочковой тахикардии с высоким риском ВСС у лиц молодого возраста и спортсменов. Вероятная распространенность АДПЖ составляет около 1:2000-1:5000. АКПЖ является причиной 17-20% ВСС у молодых лиц и причиной 20-35% ВСС у спортсменов.

Такие подтипы заболевания, как аритмогенная левожелудочковая кардиомиопатия (АЛЖК) и бивентрикулярная аритмогенная кардиомиопатия, первоначально рассматривались как атипичные формы заболевания. Однако в последние годы накопилось множество данных, свидетельствующих о фенотипическом и генетическом «перекрытии» или «пересечении» подтипов АПЖК, АЛЖК и аритмогенной дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). В 2019 г. эксперты двенадцати международных кардиологических ассоциаций во главе с рабочей группой Общества сердечного ритма (HRS) предложили обновленные рекомендации по диагностике, стратификации риска и лечению аритмогенной кардиомиопатии. В документе HRS консенсуса принят общий термин «аритмогенная кардиомиопатия» (АКМП) для обозначения спектра аритмогенных генетических заболеваний с вовлечением одного или обоих желудочков. Эксперты HRS предложили три основных фенотипа АКМП: 1) с преобладающим поражением ПЖ и незначительным или отсутствующим вовлечением ЛЖ (классический тип АПЖК); 2) бивентрикулярный тип при поражении обоих желудочков; 3) лево-доминантный тип с преобладающим поражением ЛЖ и легким или отсутствующим вовлечением ПЖ (АЛЖК).

Диагностическая значимость генетического тестирования при АКМП. Генетическая причина заболевания выявляется у 60% пациентов с АКМП. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, при АКМП показано выявление патогенных вариантов в генах PKP2, DSP, DSG2, DSC2, JUP, TMEM43, PLN, FLNC, DES, LMNA. Наиболее распространёнными являются патогенные варианты в генах PKP2 (10-45%) и DSP (10-15%). Для различных подтипов АКМП описаны различные генетические ассоциации. Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия (АПЖК) ассоциирована с патогенными вариантами в генах PKP2, JUP, DSG2, DSC2, DSP, SCN5A, RYR2. Бивентрикулярная АКМП ассоциирована с патогенными вариантами в гене PLN. Аритмогенная левожелудочковая (леводоминантная) кардиомиопатия (АЛЖК) ассоциирована с патогенными вариантами в генах SCN5A, LMNA, TTN, PLN, FLNC, RBM20, DES, LDB3, TMEM43, DSP, BAG3, NKX2-5, ACTN2, а также митохондриальной патологией. Для АКМП характерна высокая внутрисемейная и межсемейная фенотипическая гетерогенность и вариабельность степени тяжести заболевания. Вероятно, помимо генетических факторов при данном заболевании большую роль играют факторы внешней среды.

Прогностическая значимость генетического тестирования при АКМП. У пациентов с патогенными вариантами в генах десмосом отмечается высокий риск жизнеугрожающих желудочковых аритмий и ВСС независимо от ФВЖД; в этой группе пациентов занятия спортом повышают пенетрантность и частоту желудочковых аритмий и прогрессии желудочковой дисфункции. У пациентов со сложным генотипом (гомозиготы, сложные/двойные гетерозиготы), несущих патогенные варианты с доказанной патогенетической ролью, прогноз в плане развития желудочковых аритмий и желудочковой дисфункции существенно более неблагоприятный, чем у пациентов с одиночными патогенными вариантами. У пациентов с патогенными вариантами в генах DSP и DSG2 высокая склонность к развитию сердечной недостаточности. Для некоторых генотипов высокого риска (например, ген LMNA и вариант PLN p.Arg14del) разработаны специфичные для данного гена шкалы оценки риска развития желудочковых тахиаритмий (калькулятор риска ЖТА для LMNA: https://lmna-risk-vta.fr/, калькулятор риска ЖТА для PLN p.Arg14del: https://www.acm-risk.com/pln_risk.html), которые учитывают как генотип, так и дополнительные фенотипические особенности.

Терапевтическая значимость генетического тестирования при АКМП. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, превентивная установка ИКД при АКМП показана при выявлении патогенных вариантов в генах FLNC (укорачивающие варианты), DSP, LMNA, DES, PLN при наличии сниженной систолической функции ЛЖ.

Рестриктивная кардиомиопатия (РКМП) – это первичное или вторичное поражение сердца, при котором ведущим механизмом развития является нарушение диастолической функции желудочков, повышенная жесткость миокарда и уменьшением наполнения желудочков. РКМП часто рассматривается не как самостоятельное заболевание, а, скорее, как описательно-морфологический термин, характеризующий множество возможных патологических состояний с поражением миокарда в качестве ведущего или одного из симптомов. РКМП является самым редким видом КМП и составляет приблизительно 5% случаев из всех типов КМП. С учетом этиологической гетерогенности РКМП, установление конкретных причин рестриктивных изменений является сложной клинической задачей. В основном, диагностика осуществляется методом исключения многочисленных клинических состояний, приводящих к рестриктивному кардиальному фенотипу. Рестриктивный фенотип может присутствовать на протяжении всего заболевания или только на начальной стадии (с эволюцией в сторону гипокинетико-дилатационной фазы). Рестриктивная физиология может также возникать у пациентов с конечной стадией гипертрофической и дилатационной кардиомиопатии; предпочтительные термины в этом случае — гипертрофическая / дилатационная кардиомиопатия с рестриктивной физиологией.

Диагностическая значимость генетического тестирования при РКМП. Гены, патогенные варианты в которых приводят к развитию РКМП – это гены цитоскелета и саркомера (MYH7, TNNI3, TNNT2, ACTC1, FLNC, TTN), что свидетельствует об общих этиологических генетических причинах РКМП, ДКМП и ГКМП. Для наследственной форм РКМП характерно аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное, X-сцепленное и митхондриальное наследование.

Предиктивная и терапевтическая значимость генетического тестирования при РКМП. Принципиально важной является дифференциальная диагностика, поскольку при ряде заболеваний с фенотипом РКМП доступна патогенетическая терапия. В плане дифференциальной диагностики следует иметь ввиду, что РКМП может быть одним из проявлений склеродермии / системного склероза (тест 01.02.15.535), первичного AL-амилоидоза (тест 01.02.15.341), возникать вследствие амилоидного поражения сердца на фоне моноклональной гаммапатии или миеломной болезни, болезней накопления и инфильтративных заболеваний, например, болезни Гоше, болезни Фабри (тест 01.02.15.1150), болезни Помпе, болезни Нимана-Пика, синдрома Нунана, гемохроматоза (тест 01.02.15.1605), редко – саркоидоза (тест 01.02.15.370). Редкими причинами приобретенной РКМП являются поражения эндокарда, связанные с гиперэозинофильным синдромом, токсическим воздействием лекарственных препаратов (бусульфан, серотонин), радиационным поражением. Даже при возможности молекулярно-генетического исследования, при обнаружении рестриктивного фенотипа по данным ЭХОКГ сначала должны быть исключены все известные причины, в первую очередь – констриктивный перикардит, а также диффузные заболевания соединительной ткани и первичный AL-амилоидоз. Отдельно стоит отметить наличие патогенных вариантов в гене TTR (входит в данную панель) приводящих к развитию транстиретинового амилоидоза с преимущественным поражением сердца по типу РКМП, при этом заболевании доступна таргетная терапия.

Некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ) или некомпактная кардиомиопатия левого желудочка (НКМП) – это генетически гетерогенная первичная кардиомиопатия, характеризующаяся наличием в миокарде левого желудочка двух слоев: обычного и некомпактного («губчатого») с низкой сократительной активностью, а также повышенной трабекулярностью и глубокими межтрабекулярными углублениями миокарда, сообщающимися с полостью левого желудочка. В большинстве случаев при этом состоянии поражается ЛЖ. Вовлечение в процесс обоих желудочков – редкое явление. Еще реже встречается изолированный некомпактный миокард ПЖ. Вопрос об изолированном поражении ПЖ при НКМП до сих пор остается дискуссионным, поскольку нормальный вариант повышенной трабекулярности ПЖ сложно отличить от патологического некомпактного миокарда. Многие авторы оспаривают существование такой формы кардиомиопатии. Отмечается важность дифференциальной диагностики НМПЖ и АДПЖ, при которой также возникает повышенная трабекулярность ПЖ. Большинство исследователей расценивают НМЛЖ как врожденное состояние, возникающее во время эмбриогенеза. Значительная трабекуляция — нормальная характеристика миокарда во внутриутробном периоде. Наличие «губчатого» миокарда у взрослых считают результатом недостаточного обратного развития трабекул. Однако некоторые исследователи полагают, что существует возможность его формирования и в постнатальном периоде.

Распространенность заболевания колеблется в пределах 3-30 случаев на 100 000 человек. Некомпактность миокарда ЛЖ может возникать изолированно или в сочетании с врожденными пороками сердца, генетическими синдромами и нейромышечными заболеваниями. Описаны как изолированная форма НМЛЖ, так и его сочетание с другой патологией, прежде всего с различными формами кардиомиопатий: ДКМП, ГКМП, РКМП и АКПЖ, а также с врожденными пороками сердца. До сих пор нет однозначного ответа, является ли некомпактный миокард ЛЖ самостоятельной патологией, специфической формой ГКМП или ДКМП или же вторичным фенотипом за счет неадекватного ремоделирования, инициируемого патогенными вариантами, вызывающими заболевание.

Семейный анамнез КМП, сопутствующая нейромышечная патология, изменения на ЭКГ, а также наличие нарушений ритма и/или проводимости, систолической или диастолической дисфункции, СН или предшествующих тромбоэмболических осложнений являются основными клиническими диагностическими признаками, позволяющими заподозрить НМЛЖ.

Диагностическая значимость генетического тестирования при НМЛЖ. К настоящему времени известно не менее 80 генов, в которых обнаруживаются патогенные варианты при НМЛЖ, при этом большинство из этих генов ассоциированы преимущественно с развитием других кардиомиопатий. Гены, ассоциированные с некомпактным миокардом ЛЖ: MYН7, MYBPC3, TTN, ACTC1, RYR2, PRDM16, LBD3, TBX5, NKX2-5, HCN4, TAZ и ряд других. Наиболее часто в патогенезе НКМП задействованы гены, кодирующие белки саркомера – MYH7, MYBPC3, и TTN (17–41% всех случаев). Также могут быть задействованы гены, ассоциированные с клиническими синдромами: LDB3 (ДКМП и миопатия), TBX5 (синдром Холт-Орама), NKX2-5 (ассоциированы с нарушениями проводимости), TAZ (синдром Барта). НМЛЖ имеет, в основном, аутосомно-доминантный тип наследования, однако встречается также аутосомно-рецессивное, Х-сцепленное и митохондриальное наследование этого заболевания.

Генетическое тестирование при НМЛЖ важно в первую очередь для постановки диагноза, каскадного скрининга родственников и репродуктивного консультирования. Существуют данные о том, что прогноз пациентов с НМЛЖ и дисфункцией ЛЖ с патогенными вариантами MYH7 либо множественными патогенными вариантами менее благоприятный, чем в спорадических случаях.

Недилатационная кардиомиопатия левого желудочка (НДКЛЖ). Данный термин довольно «молодой» и впервые был введён в рекомендациях ESC 2023 г. Ранее для обозначения данного заболевания использовался термин «гипокинетическая недилатационная кардиомиопатия». Фенотип НДКЛЖ предполагает 1) наличие неишемических рубцов ЛЖ или жирового замещения ткани ЛЖ без дилатации ЛЖ, независимо от наличия нарушений общей или локальной сократимости ЛЖ или 2) наличие общей гипокинезии ЛЖ без рубцов миокарда. Данное состояние не вызвано гипертензией, патологией клапанного аппарата сердца или ИБС. Фенотип НДКЛЖ включает пациентов, у которых ранее был диагностирована ДКМП без дилатации ЛЖ, аритмогенная кардиомиопатия левого желудочка, леводоминантная АКПЖ или аритмогенная ДКМП. К развитию НДКЛЖ приводит наличие патогенных вариантов в генах DSP, FLNC (укорачивающие варианты), DES, LMNA, PLN, однако данная патология «пересекается» с ДКМП и АКПЖ в плане генетических причин. Наличие патогенных вариантов в гене десмоплакина (DSP) ассоциировано с особой формой КМП с высокой распространенностью фиброза ЛЖ и эпизодов миокардита. Генетическое тестирование рекомендовано всем пациентам с НДКЛЖ. Рекомендации по установке ИКД аналогичны рекомендациям для ДКМП, изложенным выше.

Развитие КМП на фоне вторичных факторов. Некоторые формы кардиомиопатий, которые ранее считались вторичными по отношению к внешним факторам, имеют предрасполагающие генетические факторы. Наличие укорачивающих вариантов гена TTN предрасполагает к развитию алкогольной кардиомиопатии со снижением ФВЛЖ у пациентов с ДКМП, злоупотребляющих алкоголем. Кроме того, укорачивающие варианты TTN (и возможно другие гены) предрасполагают к развитию КМП после противоопухолевой терапии. В 15% случаев перипартальной кардиомиопатии была выявлена связь с укорачивающими вариантами восьми различных генов, среди них в 2/3 случаев встречался TTN, а также DSP (1%), FLNC (1%), и BAG3 (0.2%). Патогенные варианты в генах, приводящих к развитию ДКМП, НДКЛЖ, АКМП выявляются у 8–22% взрослых и детей с острым миокардитом. У пациентов с патогенными вариантами в генах десмомом отмечалась более высокая частота рецидивов миокардита и желудочковой аритмии.

Тест 01.02.05.910 Генодиагностика наследственных аритмогенных заболеваний сердца и риска внезапной сердечной смерти (выявление патогенных вариантов в генах CACNA1C, CALM1, CALM2, CALM3, CASQ2, GNB2, HCN4, KCNE1, KCNE2, KCNH2, KCNJ2, KCNJ5, KCNQ1, PKP2, RYR2, SCN5A, SLC4A3, TECRL, TRDN, TRPM4 с помощью NGS);

К наследственным аритмогенным заболеваниям сердца относятся:

синдром удлинённого интервала QT
синдром Бругада
катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия
синдром короткого интервала QT
наследственный синдром слабости синусового узла
семейное прогрессирующее нарушение проводимости сердца

Большинство вышеперечисленных заболеваний относятся к каналопатиям. Это группа генетически-обусловленных заболеваний, при которых нарушение функции тех или иных ионных каналов кардиомиоцитов, транспортирующих K+, Na+, Ca2+, предрасполагает к нарушениям ритма при отсутствии структурных заболеваний сердца. Каналопатии обычно выявляются у лиц моложе 30 лет. Традиционно к каналопатиям относят: синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада, катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию и синдром короткого QT.

Врожденный синдром удлиненного интервала QT (LQTS, СУИQT) является самым частым наследственный синдром из группы сердечных каналопатий, характеризуется пролонгированным QT-интервалом (QTc >480–500 мс при повторных ЭКГ) и предрасположенностью к желудочковой тахикардии типа пируэт (Torsade de Pointes) и внезапной сердечной смерти (ВСС), чаще всего провоцируемыми адренергической активацией. При LQTS могут наблюдаться аритмогенные обмороки и пресинкопе. Средний возраст манифестации клинических проявлений – 14 лет. Распространенность врожденного LQTS в популяции точно неизвестна, но предположительно составляет от 1:2500 до 1:5000. В целом, для всех генетических типов клиническая пенетрантность LQTS колеблется от 25 % до 100 %, и в среднем составляет около 40 %. Однако пенетрантность существенно увеличивается под влиянием дополнительных факторов, особенно лекарств, удлиняющих интервал QT. Годовой показатель ВСС у пациентов с нелеченным LQTS составляет от 0,3 до 0,9%, тогда как синкопе возникают у 5% в год. При наличии симптомов и отсутствии лечения летальный исход в течении 10 лет наступает в 50% случаев. Для постановки диагноза наследственного LQTS необходимо исключить вторичные причины, такие электролитные нарушения и приём лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT.

Диагностическая значимость генетического тестирования при LQTS и показания к обследованию. В настоящее время известно 17 подтипов врождённого LQTS, ассоциированных с различными генами. LQTS может быть обусловлен патогенными вариантами в генах, кодирующих калиевые (KCNQ1, KCNH2, KCNE2, KCNJ2, KCNJ2), натриевые (SCN5A) и кальциевые (CACNA1C) ионные каналы, кальций-связывающие белки (CALM1-3) и белок TRDN (входит в состав рианодиновых рецепторов, регулирует кальциевый гомеостаз). Молекулярно-генетическое тестирование для пациентов с врожденным LQTS информативно примерно в 75% случаев, отрицательный результат тестирования не исключает диагноз LQTS. В подавляющем большинстве случаев LQTS обусловлен патогенными вариантами в трех генах: KCNQ1 (40–55%), KCNH2 (30–45%) и SCN5A (5–10%), вызывающими соответственно LQTS 1, 2 и 3-го типов. Патогенные варианты в каждом из остальных генов встречаются менее чем в 1% случаев, некоторые из них ассоциированы с наследственными синдромами. Поиск патогенных вариантов должен осуществляться во всех известных генах, учитывая возможность наличия более одного варианта (от 4,5 до 11% случаев среди генотипированных).

Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS 2022 г: 1) всем пациентам с подозрением на LQTS (на основании анамнеза, данных ЭКГ, суточного мониторирования ЭКГ, теста с физической нагрузкой и индексом Шварца ≥ 3.5) показано выявление патогенных вариантов в генах KCNQ1, KCNH2, SCN5A, CALM1, CALM2, CALM3, CACNA1C и KCNE1; 2) При подозрении на соответствующие наследственные синдромы следует проводить тестирование на наличие патогенных вариантов в указанных генах: синдром Джервелла-Ланге-Нильсена (гомозиготы или сложные гетерозиготы по патогенным вариантам в генах KCNQ1 и KCNE1), синдром Андерсена-Тавила (KCNJ2), синдром Тимоти (CACNA1C), синдром триадинового нокаута (TRDN). Все вышеперечисленные гены входят в данную диагностическую панель.

Согласно российским рекомендациям, проведение комплексного генетического анализа на выявление возможных патогенных вариантов в генах KCNQ1, KCNH2 и SCN5A (LQTS 1, 2 и 3-го типов – наиболее распространённые формы заболевания) рекомендовано всем пациентам, имеющим клинические проявления LQTS, отягощённый семейный анамнез и удлинение интервала QTc, зарегистрированное на ЭКГ в покое или при проведении провокационных диагностических проб, а также всем пациентам, не имеющим характерных для LQTS клинических симптомов, при регистрации на ЭКГ удлинения интервала QTc > 480 мс при отсутствии других возможных причин удлинения интервала QT.

Прогностическая значимость генетического тестирования при LQTS: патогенные варианты p.Ala341Val в гене KCNQ1 и p.Gly1631Asp в гене SCN5A предрасполагают к злокачественному течению аритмии (высокая пенетрантность, значительное удлинение QTc, высокая частота ВСС); патогенные варианты в генах CALM1-3 ассоциированы с высокой частотой ВСС у новорожденных и детей.

Терапевтическая значимость генетического тестирования при LQTS и краткая характеристика наиболее распространенных типов LQTS1-3.

Пациенты с LQTS 1 типа (ассоциирован с патогенными вариантами в гене KCNQ1), имеют повышенный риск развития аритмогенных событий при адренергической стимуляции (занятия спортом, плавание, стресс); назначение бета-блокаторов или левосторонняя симпатическая денервация являются наиболее эффективными методами лечения для снижения риска желудочковых тахиаритмий (ЖТА) и ВСС. LQTS 1 типа в редких случаях требует установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), что подтверждено рекомендациями EHRA/HRS/APHRS/LAHRS 2022 г.

У пациентов с LQTS 2 типа (ассоциирован с патогенными вариантами в гене KCNH2) аритмические события обычно происходят в ночное время или вследствие психоэмоционального стресса и воздействия резких звуковых раздражителей во время сна/отдыха; рекомендовано отказаться от пользования телефоном и будильником в спальне. Женщины с LQTS 2 типа подвергаются высокому риску аритмогенных событий в перипартальном периоде, особенно в первые 9 месяцев после родоразрешения. При данном типе LQTS очень важно поддерживать адекватный уровень калия в организме (пероральный прием препаратов калия). Показано, что мексилетин сокращает QTc у значительного процента пациентов с патогенными вариантами в гене KCNH2, что позволяет его использовать в этой генетической подгруппе.

При LQTS 3 типа, ассоциированным с патогенными вариантами в гене SCN5A, у пациентов с QTc >500 мс также эффективна терапия мексилетитином или ранолазином.

Имплантация ИКД рекомендована у асимптомных носителей патогенных вариантов в генах KCNH2 или SCN5A при увеличении QTc > 500 мс. Подробные указания по медикаментозной терапии, показания к установке ИКД и грудной левосторонней симпатической денервации сердца при LSQT можно найти в соответствующих клинических рекомендациях

Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (КПЖТ) – редкое наследственное заболевание из группы сердечных каналопатий, характеризуется развитием полиморфной двунаправленной желудочковой тахикардией, провоцируемой адренергической стимуляцией. Основным клиническим проявлением являются синкопальные состояния, провоцируемые физической или эмоциональной стрессом, приемом адренергических препаратов. Клинические проявления КПЖТ обычно возникают в первом десятилетии жизни, наиболее часто первые синкопе развивается в возрасте 7 до 10 лет. Для заболевания характерна высокая летальность при отсутствии лечения. КПЖТ является причиной 10-15% случаев ВСС у молодых пациентов, 6% случаев идиопатической фибрилляции желудочков и 1% внезапной детской смерти. Распространенность КПЖТ составляет предположительно 1:10000-20000. Диагностика является сложной задачей, поскольку пациенты с КПЖТ имеют нормальную ЭКГ и ЭХОКГ; для установления диагноза рекомендуется холтеровское мониторирование и/или тест с физической нагрузкой, во время которого появляются предсердные и желудочковые аритмии (двунаправленная или полиморфная ЖТ).

Диагностическая значимость генетического тестирования при КПЖТ. В подавляющем большинстве случаев КПЖТ обусловлена патогенными вариантами в генах RYR2 и CASQ2. Ген RYR2 кодирует рианодиновый рецептор мембраны саркоплазматического ретикулума, проводящий ионы кальция из депо в цитоплазму клетки. Патогенные варианты в этом гене выявляют у 50-65% больных; тип наследования аутосомно-доминантный. Ген CASQ2 кодирует белок кальмодулин, модулирующий функцию рианодинового рецептора, тип наследования аутосомно-рецессивный, обуславливает до 5% случаев синдрома. В единичных семьях были описаны патогенные варианты в генах KCNJ2, CALM1 и TRDN, которые сопровождаются полиморфной стресс-индуцированной ЖТ и высоким риском ВСС. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS: 1) пациентам с подозрением на КПЖТ (на основании анамнеза, данных ЭКГ, суточного мониторирования ЭКГ и при диагностическом индексе КПЖТ >3.5) показано выявление патогенных вариантов в генах RYR2, CASQ2, CALM1-3, TRDN, TECRL; 2) при наличии клинического фенотипа КПЖТ, но при отсутствии патогенных вариантов в вышеперечисленных генах (пункт 1) может быть проведено тестирование на фенокопии КПЖТ, обусловленные наличием патогенных вариантов в генах KCNJ2, SCN5A, PKP2; 3) при неярко выраженном фенотипе КПЖТ и диагностическом индексе КПЖТ ≥ 2 и < 3.5 показано выявление патогенных вариантов в генах RYR2, CASQ2, CALM1-3, TRDN, TECRL (аналогично пункту 1). Все вышеуказанные гены входят в данную диагностическую панель.

Прогностическая значимость генетического тестирования при КПЖТ: у пациентов с патогенными вариантами в генах CALM1-3 отмечается повышенный риск развития аритмий; при аутосомно-рецессивном типе наследования (CASQ2, TECRL, TRDN) дебют аритмий происходит в более раннем возрасте и они имеют более злокачественное течение.

Терапевтическая значимость генетического тестирования при КПЖТ в настоящее время расценивается как низкая, т.е. выбор тактики лечения не зависит от результатов тестирования. Подробные указания по терапии можно найти в соответствующих рекомендациях.

Синдром Бругада (СБ) – наследственный синдром из группы каналопатий, с типичной ЭКГ-картиной, проявляющийся в виде рецидивирующих обмороков или ВСС вследствие полиморфной желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков у лиц без органических изменений в сердце. Средний возраст дебюта составляет около 40 лет, у мужчин встречается в 8-10 раз чаще, чем у женщин. ФЖ чаще всего возникает в ночное время (у мужчин это связывают с ночным/утренним повышением уровня тестостерона), во сне или во время отдыха. Приступы желудочковых аритмий при СБ могут провоцироваться приемом алкоголя, перееданием и лихорадкой. В 67% случаев клиническая картина может протекать бессимптомно, частота возникновения аритмий и внезапной сердечной смерти у таких пациентов составляла от 0,8% до 1,0% в год. Распространенность СБ составляет 18-28% всех внезапных смертей и 20% ВСС у пациентов со структурно нормальным сердцем. В среднем по миру частота СБ составляет 1:2000, в Европе 1–5:1.000 в странах Азии она выше, достигая 15:10.000

Электрокардиографически синдром Бругада диагностируется у пациентов с подъемом сегмента ST с морфологией I типа ≥ 2 мм в одном или нескольких правых прекордиальных отведениях V1 и/или V2, расположенных во втором, третьем или четвертом межреберье, возникающих либо спонтанно, либо после провокационного лекарственного теста с внутривенным введением антиаритмического препарата Ic класса (такого как прокаинамид), или при регистрации ЭКГ в верхних прекордиальных отведениях (межреберных промежутках на 1-2 ребра выше положений электродов в V1 и V2. Помимо I типа ЭКГ-изменений при СБ описаны II и III типы ЭКГ, однако они не учитываются в современных критериях постановки диагноза СБ. Также следует учесть, что при постановке диагноза СБ должны быть исключены ишемия миокарда, электролитные нарушения и наркотическая интоксикация.

Диагностическая значимость генетического тестирования при СБ. Синдром Бругада является наследственной каналопатией, при которой идентифицировано порядка 30-40 генов, ассоциированных с данной патологией с разной степенью доказанности. Наиболее частой причиной (20-30%) заболевания являются патогенные варианты в гене SCN5A (доказанная связь с СБ, наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью). Ген SCN5A кодирует синтез сердечной α-субъединицы потенциал-зависимого натриевого канала. Для большинства других генов, ассоциированных с СБ частота составляет <1%. По-видимому, при отсутствии патогенных вариантов в гене SCN5A СБ является полигенным заболеванием. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, показано проведение генетического тестирования с секвенированием гена SCN5A у пробандов с диагнозом синдром Бругада, имеющих ЭКГ-паттерн I типа Бругада в стандартных или высоких грудных отведениях, возникающий спонтанно или провоцируемый блокаторами натриевых каналов при наличии подтверждающих клинических признаков или семейного анамнеза. В вышеуказанных рекомендациях говорится о нецелесообразности генетического тестирования на редкие варианты генов, ассоциированных с синдромом Бругада (за пределами гена SCN5A). Тем не менее, в данную панель входит ряд генов, связь которых с СБ вероятна или возможна: CACNA1C (<5%), CASQ2 (<1%), HCN4 (<1%), KCNH2 (<1%), PKP2 (<1%), RyR2 (<1%), TRPM4 (<1%), помимо СБ они ассоциированы и с другими видами аритмий.

Руководство EHRA/HRS/APHRS/LAHRS рекомендует для диагностики синдрома Бругада использовать модифицированную Шанхайскую шкалу, учитывающую наличие патогенных вариантов в гене SCN5A.

Прогностическая значимость генетического тестирования при СБ. В гене SCN5A описаны патогенные вариант, ассоциированные со случаями синдрома внезапной необъяснимой смерти (SUDS) и синдрома внезапной детской смерти (SIDS), которые в ряде случаев могут фенотипически перекрываться с синдромом Бругада, и обуславливать накопление случаев внезапной необъяснимой смерти в семье. Патогенные варианты в гене SCN5A помимо синдрома Бругада могут быть ассоциированы с синдромом удлиненного интервала QT, фенокопиями катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии, фибрилляцией предсердий, семейным прогрессирующим нарушением сердечной проводимости, синдром слабости синусового узла, синдромом ранней реполяризации, дилатаиционной кардиомиопатией, аритмогенной кардиомиопатией. В семьях с патогенными вариантами SCN5A может наблюдаться неполная пенетрантность, и у лиц, не являющихся носителями варианта SCN5A, может наблюдаться положительная реакция на провокационную лекарственную пробу, что объясняется сложным механизмом наследования синдрома Бругада.

Терапевтическая значимость генетического тестирования при СБ. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, стратификация риска при СБ в первую очередь основана на симптомах и ЭКГ. Наличие патогенных вариантов в гене SCN5A само по себе НЕ является показанием для установки ИКД, но должно стать основанием для более агрессивной стратегии лечения при наличии клинических маркеров риска, таких как аритмогенные обмороки. Пациенты с подозрением на аритмогенный обморок со спонтанным ЭКГ-паттерном I типа Бругада имеют высокий риск развития злокачественных аритмий (2,3% в год), у них должна быть рассмотрена возможность установки ИКД. Бессимптомные пациенты с ЭКГ-паттерном I типа Бругада, вызванным приемом лекарственных препаратов, имеют низкий риск (≤ 0,4% в год) и должны получать консервативную терапию.

Синдром короткого интервала QT (SQTS, СКИQT) – редкая наследственная каналопатия, характеризующаяся укорочением интервала QTс<330-340 мс и повышенным риском развития жизнеугрожающих аритмий. Клиническая картина характеризуется появлением синкопальных состояний и эпизодов ВСС. Причиной синкопальных состояний могут быть пароксизмы фибрилляции предсердий или желудочковые нарушения ритма, которые в большинстве случаев являются первым проявлением заболевания, которые чаще встречаются в детском и подростковом возрастах, но также описаны случаи ФП у новорожденных. Средний возраст на момент постановки диагноза – 23 года, причем мужчины составляют 75–84% всех пациентов с SQTS. У одной трети пациентов с SQTS наблюдается остановка сердца, и примерно 90% имеют положительный семейный анамнез ВСС. Вероятность остановки сердца в качестве первого клинического симптома увеличивается с возрастом, достигая 41% в возрасте 40 лет. Примерно 40% случаев SQTS остаются бессимптомными и диагностируются из-за семейного анамнеза или на основании изолированного укорочения интервала QTc на ЭКГ. Отдельно рассматривается группа пациентов с пограничными значениями QTс 340-360 мс, которым диагноз может быть установлен только с учетом всех анамнестических, клинических, инструментальных данных и результатов генотипирования.

Диагностическая значимость генетического исследования при SQTS. Синдром короткого QT ассоциирован с патогенными вариантами в генах, кодирующих калиевые каналы (KCNH2, KCNQ1, KCNJ2) и ген анионообменника SLC4A3. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. Ионные нарушения приводят к ускоренной реполяризации, укороченной продолжительности потенциала действия предсердий и желудочков и последующему повышению риска тахиаритмий и ВСС. Генотипирование пациентов с SQTS приводит к выявлению причинных вариантов в 20-30% случаев. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, пациентам, соответствующим критериям SQTS при диагностическом индексе SQTS >4, показано генетическое тестирование на наличие патогенных вариантов в генах KCNH2 и KCNQ1. Пациентам с высокой вероятностью диагноза SQTS на основании анамнеза, данных ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ, нагрузочного стресс-теста при диагностическом индексе SQTS ≥4 показано выявление патогенных вариантов в генах KCNJ2 и SLC4A3.

Прогностическая значимость генетического тестирования при SQTS. У пациентов с патогенными вариантами в гене KCNH2 аритмии появляются позже, чем при других генотипах, но чаще встречается ФП. При долгосрочном наблюдении за пациентами с синдромом SQTS гидрохинидин эффективно предотвращал аритмогенные события, а эффект удлинения интервала QT был более значимым у пациентов с патогенными вариантами в гене KCNH2.

Терапевтическая значимость генетического тестирования при SQTS. Согласно рекомендациям EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, установка ИКД показана пациентам с SQTS независимо от терапии гидрохинидином и данных молекулярно-генетического исследования. Согласно российским рекомендациям, установка ИКД для профилактики ВСС рекомендована пациентам с синдромом короткого интервала QT, которые пережили остановку сердца и/или имеют документированную спонтанную устойчивую ЖТ. Показания к применению ИКД в каждом случае рассматривают индивидуально, учитывая семейный анамнез и наличие укороченного QTc.

Наследственный синдром слабости синусового узла. Синдром слабости синусового узла (СССУ) – сочетание клинических и электрофизиологических признаков, отражающих структурные повреждения синусно предсердного узла (СПУ), его неспособность нормально выполнять функцию водителя ритма сердца и обеспечивать регулярное проведение автоматических импульсов к предсердиям. СССУ характеризуется стойкой и неадекватной синусовой брадикардией, эпизодами синоатриальной блокады и/или хронотропной недостаточностью. По крайней мере, у 50 % пациентов с СССУ отмечается чередование брадикардии и тахикардии, то есть синдром тахикардии-брадикардии. СССУ вызывает брадиаритмию с широким клиническим спектром проявлений от отсутствия симптомов до ВСС. Клинические симптомы возникают в результате гипоперфузии органов-мишеней. Клиническую картину СССУ формируют две основные группы симптомов: кардиальные и церебральные. Около 50% пациентов имеют признаки церебральной гипоперфузии: головокружение, обморок, нарушение мозгового кровообращения. Во время физических упражнений многие пациенты испытывают кардиальные симптомы: боль в груди, одышку, затрудненное дыхание или чрезмерную усталость. Чаще всего СССУ является вторичным (приобретенным) и встречается у пожилых людей с ИБС и структурными заболеваниями сердца. Также СССУ может развиваться в результате инфильтративных и инфекционных заболеваний сердца, быть следствием синдрома обструктивного апноэ во сне, гипотиреоза, гипо- и гиперкалиемии, гипокальциемии, гипоксии, гипотермии, инвазивных вмешательств на сердце. Наследственный СССУ (<25% всех случаев) относится к первичным аритмогенным заболеваниям и является генетически гетерогенным. Данную форму заболевания необходимо заподозрить при выявлении СССУ у пациента моложе 60 лет.

Диагностическая значимость генетического тестирования при НСССУ. В настоящее время идентифицированы 22 гена, ассоциированные с развитием наследственного СССУ, среди которых наибольшее значение имеют SCN5A, HCN4, GNB2, KCNQ1, KCNJ5, RYR2, ассоциированные с изолированными несиндромальными формами заболевания. В соответствии с рекомендациями EHRA/HRS/APHRS/LAHRS, генетическое тестирование показано пациентам с семейным или идиопатическим, иным образом необъяснимым СССУ, при сочетании СССУ с фибрилляцией предсердий, нарушениями проводимости, структурными заболеваниями сердца или экстракардиальными проявлениями, особенно при наличии семейного анамнеза заболевания. Наибольшую предиктивную ценность имеет выявление патогенных вариантов в генах SCN5A и LMNA.

Прогностическая и терапевтическая значимость генетического тестирования при НСССУ. Патогенные варианты в гене SCN5A могут приводить не только к развитию СССУ, но также синдрома Бругада и других нарушений ритма. При выявлении патогенных вариантов в данном гене показана модификация образа жизни и исключение ряда лекарственных препаратов в соответствии с рекомендациями для синдрома Бругада. Патогенные варианты в гене KCNQ1 могут помимо СССУ вызывать также SQTS, в гене RYR2 – КПЖТ. Лечение первичного СССУ на сегодняшний день не имеет какой-либо специфики и проводится по протоколам, стандартным для всех форм СССУ, включающих имплантацию ЭКС по показаниям.

Семейное прогрессирующее нарушение проводимости сердца. Нарушение проводимости сердца как правило включает в себя нарушение распространения электрических импульсов в синоатриальном (СА), атриовентрикулярном (АВ) узле и системе Гиса-Пуркинье. Типичными ЭКГ-признаками являются увеличенная длительность зубца P, АВ-блокада разной степени и блокады ножек пучка Гиса. Клинические симптомы включают головокружение, одышку, предобморочные и обморочные состояния, может развиться остановка сердца. Причинами нарушения проводимости сердца могут быть возрастные дегенеративно-склеротические изменения внутрижелудочковой проводящей системы (болезнь Ленегра), ИБС, структурные и инфильтративные заболевания сердца, нейромышечные заболевания, инвазивные вмешательства на сердце. Отдельно выделяют семейное прогрессирующее нарушение проводимости сердца (СПНПС), которое является генетически гетерогенным. Клиническое проявление заболевания может варьироваться между носителями патогенного варианта в пределах семьи, а также между разными семьями и часто имеет возраст-зависимое течение.

Диагностическая значимость генетического тестирования при СПНПС. В соответствии с рекомендациями EHRA/HRS/APHRS/LAHRS после исключении вторичных причин, приводящих к нарушению внутрисердечной проводимости и подозрении на первичный характер заболевания показано выявление патогенных вариантов в ряде генов, в частности SCN5A (>10% всех семейных случаев) и TRPM4 (1–10%), ассоциированных с изолированной несиндромальной формой прогрессирующего нарушения проводимости сердца. В случае изолированной АВ-блокады среди вторичных причин обязательно исключение саркоидоза сердца (тест 01.02.15.370).

Прогностическая и терапевтическая значимость генетического тестирования при СПНПС. Патогенные варианты в гене SCN5A могут приводить не только к развитию прогрессирующего нарушения проводимости сердца, но также синдрома Бругада, СССУ, LQTS3 и других нарушений ритма. При выявлении патогенных вариантов в данном гене показана модификация образа жизни и исключение ряда лекарственных препаратов в соответствии с рекомендациями для синдрома Бругада (см. соответствующий раздел выше).

К вопросу о целесообразности сочетанного выявления кардиомиопатий и аритмогенных заболеваний сердца. Следует отметить, что патогенные варианты в одном и том же гене нередко могут приводить как к нарушениям ритма и проводимости, так и к структурной патологии сердца, включая кардиомиопатии и врожденные пороки сердца. В настоящее время убедительно доказано, что комбинированное генетическое тестирование пациентов с подозрением на наследственные кардиомиопатии или аритмогенные заболевания повышает эффективность диагностики, поскольку позволяет выявить 10,9% дополнительных случаев заболеваний, которые при тестировании только на конкретное заболевания были бы пропущены. В том же исследовании было показано, что у 3,9% пациентов с положительным результатом изначально была диагностировано аритмогенное заболевание, но в итоге подтвердилась кардиомиопатия (или наоборот).

К вопросу о целесообразности генетического тестирования пациентов с кардиомиопатией и их кровных родственников. В рекомендациях ESC 2023 г. указано, что генетическое тестирование рекомендуется проводить пациентам, соответствующим диагностическим критериям кардиомиопатии, в случаях, когда оно позволяет поставить диагноз, определить прогноз, стратегию лечения, необходимо для репродуктивного консультирования или когда оно позволяет провести каскадное обследование родственников, которые в противном случае были бы включены в долгосрочное наблюдение. Вместе с тем, необходимо помнить, что среди пациентов с КМП доля случаев с убедительно доказанной генетической причиной существенно меньше 100% (∼40% для ГКМП, ∼30% для ДКМП, ∼60% для АКМП, до 60% при РКМП).

Целесообразность генетического тестирования для пациента:

1) Постановка диагноза. Диагноз кардиомиопатии в первую очередь устанавливается на основе фенотипических критериев заболевания без учета генетической этиологии. Однако при условии грамотного генетического консультирования и с учетом того, что клинически значимыми будут расценены только патогенные или вероятно патогенные варианты, генетическое тестирование может помочь в уточнении диагноза в сомнительных случаях (например, когда ГЛЖ наблюдается на фоне мягкой или контролируемой гипертензии, но врач не может с уверенностью отличить раннюю форму саркомерной ГКМП от фенотипически идентичной ГЛЖ, вызванной гипертонической болезнью). Кроме того, генетическое тестирование позволяет выявить генокопии — другие наследственные заболевания, имитирующие данную форму кардиомиопатии.

2) Прогностическая значимость. Растет число заболеваний, при которых генетическая диагностика может предоставить важную прогностическую информацию. Например, ДКМП, ассоциированная с патогенными вариантами LMNA имеет неблагоприятный прогноз, требующий более частого наблюдения и снижения порогов принятия терапевтических решений для имплантации ИКД с целью первичной профилактики.

3) Выбор методов лечения. Всё чаще генетическое исследование может напрямую определять выбор тактики лечения. Помимо определения показания для установки ИКД с целью первичной профилактики, для определённых молекулярных подтипов КМП ведётся разработка специальных методов лечения (находятся на доклинической стадии / стадии клинических исследований). В будущем ожидается появление генной терапии для КМП.

4) Репродуктивное консультирование. Молекулярно-генетическая диагностика даёт информацию о типе наследования и вероятности передачи заболевания последующим поколениям. Если в семье уже есть больной с КМП, генетическая диагностика позволяет оценить риск развития заболевания у потомства, позволяет проводить преконцепционную, преимаплантационную и пренатальную диагностику.

Целесообразность генетического тестирования для кровных родственников. Поскольку для кардиомиопатий характерна неполная и связанная с возрастом пенетрантность и вариабельная экспрессивность, при клиническом обследовании без генетического тестирования довольно трудно выявить родственников, у которых есть достоверно высокий риск развития заболевания. Однократное обследование не всегда позволяет сделать однозначный вывод, как правило, требуется долгосрочное наблюдение и регулярное обследование. Молекулярно-генетическое тестирование позволяет избежать повторных обследований и правильнее оценить прогноз на момент обследования бессимптомных носителей. Если родственник не является носителем патогенного варианта, ответственного за развитие КМП в семье, он может больше не проходить регулярного обследования для выявления / исключения КМП. Напротив, при выявлении у родственника патогенного варианта показано регулярное обследование и, возможно, – раннее начало лечения.

Табл. 1. Роль генетического тестирования (рекомендации EHRA/HRS/APHRS/LAHRS 2022)
Заболевание	Диагностическая значимость	Прогностическая значимость	Терапевтическая значимость
Аритмогенные синдромы
Синдром удлиненного интервала QT	+++	+++	+++
Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия	+++	+	+
Прогрессирующее нарушение внутрисердечной проводимости	+	+	+
Синдром укороченного интервала QT	+	+	+
Синдром слабости синусового узла	+	+	+
Фибрилляция предсердий	─	+	─
Синдром ранней реполяризации	─	─	─
Кардиомиопатии
Гипертрофическая КМП	+++	++	++
Дилатационная КМП	++	+++	++
Аритмогенная КМП	+++	++	++
Некомпактный миокард ЛЖ	+	+	─
Рестриктивная КМП	+	+	+
Врожденные пороки сердца
Синдромальные ВПС	+++	+	─
Несиндромальные ВПС	+	─	─
Семейные формы ВПС	++	─	─

Обследование при фенокопиях кардиомиопатий (синдромальных КМП, «вторичных» КМП).

При постановке диагноза первичных КМП должны быть исключены специфические причины, приводящие к развитию морфологического фенотипа, аналогичного первичным КМП, но отличающиеся иным этиопатогенезом и возможностью этиопатогенетической терапии для отдельных нозологий. Они также называются фенокопиями или синдромальными формами КМП, поскольку поражение сердца зачастую является не изолированным, а частью синдрома; ранее такие формы назывались «вторичными КМП». При вторичных КМП поражение сердца часто выходит на первый план, что требует сочетанного обследования для выявления причин заболевания. Следует оговориться, что в кардиологической литературе исторически термин «фенокопия» используется применительно только к ГКМП, хотя с генетической точки зрения он применим за пределами ГКМП. Ниже дана характеристика некоторых фенокопий и методов их диагностики.

Тест 01.02.15.1150 Молекулярно-генетическое исследование при болезни Фабри (ген GLA)

Болезнь Фабри представляет собой системное Х-сцепленное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления, обусловленное снижением или отсутствием активности фермента α-галактозидазы А вследствие наличия патогенных вариантов в гене GLA, кодирующем данный фермент. Недостаточность фермента обуславливает накопление в лизосомах эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов, клеток почек, сердца, нервной системы глоботриаозилцерамида (GL-3) и глоботриаозилсфингозина (Lyso-GB3). Выделяют несколько основных форм болезни Фабри. Классический фенотип проявляется у мужчин в детском или юношеском возрасте при активности фермента менее 1% и характеризуется системным поражением органов. Для данной формы болезни характерны периодические боли в конечностях в виде покалывания или жжения (акропарестезии), ангиокератомы, нарушения пототделения (ангидроз, гипогидроз и редко гипергидроз), протеинурия, хроническая болезнь почек, офтальмологические нарушения (помутнение роговицы и катаракта), поражение сердца (гипертрофия левого желудочка, стенокардия и нарушения ритма), лимфедема, цереброваскулярная патология в виде транзиторных ишемических атак и инсультов. Неклассическая форма с активностью α-галактозидазы А от 2 до 20 % имеет позднее начало, изолированное поражение головного мозга, сердца или почек. Преобладание ГКМП в симптоматике отмечается у 5% пациентов при раннем начале (до 40 лет) и у 10-12% при позднем начале (после 40 лет) заболевания. Клиническая картина у гетерозиготных носителей аберраций женского пола разнообразна: от кажущегося бессимтомного течения болезни до классической формы болезни Фабри. Золотым стандартом диагностики заболевания является полногенное исследование гена GLA (тест 01.02.15.1150). Для болезни Фабри существует ферментозаместительная терапия, устраняющая симптомы заболевания и снижающая риск жизнеугрожающих осложнений. Дифференциальную диагностику болезни Фабри проводят с гликогенозами (б.Помпе), мукополисахаридозами (б. Гурлера),

Тест 01.02.15.755 Генодиагностика болезни Фридрейха (ген FXN)

Атаксия Фридрейха (АФ) – наследственное аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией GAA-триплетных повторов в гене FXN. Данная мутация обнаруживается у 95% пациентов с АФ. У оставшихся 5% пациентов экспансия обнаруживается только на одной из аллелей, а на второй – точечная мутация в гене FXN. Для АФ характерен феномен антиципации, размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания. Для заболевания характерны симптомы поражения мозжечка (атаксия, дизартрия, саккады), а также нарушение чувствительности и патологические рефлексы. Также могут наблюдаться системные проявления (кардиомипатия, полая стопа, нарушение слуха) и атипичные поздние формы. Различные формы КМП отмечаются у 90% пациентов с АФ, прежде всего в виде ГКМП, нередко поражение сердца протекает субклинически, приводят к аритмиям и ВСС.

Тест 01.02.15.1300. Молекулярно-генетическое исследование при митохондриальных заболеваниях (MELAS, MERRF, с-м Кернса-Сейра, нейропатия Лебера)

Митохондриальные заболевания могут манифестировать в любом возрасте. При некоторых митохондриальных заболеваниях поражается только один орган (наследственная оптическая нейропатия Лебера клинически напоминает рассеянный склероз), однако в большинстве случаев данная группа состояний имеет системные проявления, чаще всего связанные с поражением нервной, сердечно сосудистой и мышечной системы. Довольно часто клинические проявления митохондриальных заболеваний могут попадать под специфические синдромы: MELAS-синдром (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), MERRF-синдром (миоклоническая эпилепсия, ассоциированная с порванными красными волокнами), прогрессирующая внешняя офтальмоплегия, синдром Кернса-Сейра (офтальмоплегия и ретинопатией, миопатией, эндокринными нарушениями), синдром Лея, нейрогенная слабость с атаксией и пигментным ретинитом. Поражение сердца в виде митохондриальной КМП отмечается в 40% пациентов, обычно с полиорганным поражением. Наиболее частой клинической формой является ГКМП, а также ДКМП. Особой формой при митохондриальных заболеваниях является НМЛЖ, которая выявляется в детском возрасте.

Тест 01.02.15.170 Антитела к миокарду с определением типа свечения

Антитела могут быть направлены к многим структурам миокарда, включая сарколемму и сократительные белки. На молекулярном уровне описаны около 10 антигенов антимиокардиальных антител. Их антигенами являются актин, миозин, виментин, ламинин, десмин, тубулин, альфа- и бета- адренергические рецепторы. Метод непрямой иммунофлюоресценции позволяет выявлять сарколеммный (миолеммный) тип свечения, который определяется антителами к мембранным антигенам, в том числе адренергическим рецепторам), и миофибриллярный тип свечения, связанный с появлением антител к сократительным и структурным белкам миокарда. Антитела к миокарду отмечаются при аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваниях сердца, включая синдром Дресслера, посткардиотомический синдром, диллятационную кардиомиопатию, миокардит и ревмокардит. В то же время антитела могут отмечаться у 2-5% здоровых лиц без признаков клинического поражения сердца, что уменьшает специфичность обследования.

Тест 01.02.15.1020 Генотипирование при гемохроматозе (ген HFE)

Наследственный гемохроматоз 1 типа (НГ) представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, при котором мутации C282Y, H63D и S65C в гене HFE вызывают нарушение метаболизма железа в организме. На первый план часто выходят неврологические проявления, такие как атаксия, тремор, брадикинезия. Основными соматическими проявлениями НГ являются артралгия, хроническая усталость, импотенция у мужчин и аменорея у женщин, потеря волос, а также поражение печени, гиперпигментация кожных покровов, сахарный диабет 2 типа и кардиомиопатия. Кардиомиопатия при гемохроматозе может иметь фенотип гипертрофической, рестриктивной или дилятационной, и часто сопровождается тяжелой дисфункцией ЛЖ, и обычно ее развитие определяет прогноз течение заболевания. Обнаружение гомозиготной мутации C282Y или компаундной гетерозиготы C282Y/H63D и C282Y/S65C в гене HFE подтверждает диагноз. Пенетрантность мутаций в гене HFE составляет 50-70%.

Тест 01.02.15.1010 Генодиагностика мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера (ген DMD) методом MLPA

Мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера относятся к дистрофинопатиям и представляют собой две формы одного заболевания, различающиеся по степени тяжести прогрессирующей мышечной слабости. В основе патогенеза лежат аберрации в гене DMD, кодирующем белок дистрофин. Наследуется сцеплено с Х-хромосомой, заболевание проявляется преимущественно у мальчиков. Мышечная дистрофия Дюшенна - наиболее тяжелая форма с дебютом в возрасте 2-5 лет, неуклонно прогрессирующим течением и инвалидизацией. Мышечная дистрофия Беккера (МДБ) – относительно доброкачественная форма заболевания с поздним дебютом в 10 - 20 лет и более медленным прогрессированием симптомов мышечной слабости. Исследование рекомендуется пациентам с проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня КФК крови. Женщины являются носителями патогенного варианта, однако возможно бессимптомное повышение уровня КФК и гипертрофии голени, а также развитие легкой мышечной слабости. Поражение сердце происходит у мужчин и женщин по типу ДКМП, определяет прогноз и зачастую может быть причиной смерти. В редких случаях возможно изолированное поражение сердца.

Тест 01.02.05.755 Полногенное NGS исследование гена DMD при мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера

Наиболее распространенными аберрациями в гене DMD при мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера являются делеции одного или нескольких экзонов (50-65%). Реже причиной заболевания становятся дупликации (5-15%) или точечные аберрации (до 25%), которые приводят к сдвигу рамки считывания или являются нонсенс-мутациями. Метод NGS, в отличие от MLPA, позволяет проанализировать полную последовательность гена DMD на наличие точечных аберраций (до 25%), которые приводят к сдвигу рамки считывания или являются нонсенс-вариантами. Исследование рекомендуется назначать только совместно с исследованием протяженных делеций и дупликаций всех экзонов гена DMD, так как данный тип генетических изменений не выявляется методом NGS.

Тест 01.02.15.745 Генодиагностика миотонической дистрофии 1 типа (ген DMPK)

Миотоническая дистрофия 1 типа (МД1) – наследственная миотоническая миопатия, вызванная экспансией CTG-повторов в 3'-нетранслируемом участке DMPK гена. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Количество CTG-повторов менее 50 исключает заболевание. Для МД1 характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания. Для МД1 характерны мышечные нарушения: миотония, слабость и атрофия дистальных мышц, а также системные проявления: субкапсулярная катаракта, нарушение проводимости сердца, сахарный диабет, алопеция и другие. Рекомендуется также проводить исследование у пациентов с поздним птозом. Поражение сердце происходит по типу ДКМП, в редких случаях возможно изолированное поражение сердца.

Тест 01.02.15.370 Активность ангиотензин-превращающего фермента сыворотки

Саркоидоз представляет собой хронический гранулематозный процесс, обычно поражающий лимфатические узлы средостения. Кроме поражения легких, нередко отмечается внелегочная симптоматика, такая как увеит, узловатая эритема, артриты, образование гранулем в ЦНС, напоминающих рассеянный склероз. Гранулемы, состоящие из воспалительных клеток метаболически активны и синтезируют медиаторы иммунного ответа. Одним из продуктов саркоидных гранулем является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ). Его активность при саркоидозе уравновешивается другими системами регуляции артериального давления. Синтез АПФ зависит от общего числа гранулем, его содержание выше при внелегочных проявлениях. Саркоидоз сердца (саркоидная кардиомиопатия) протекает с образованием неказеозных гранулем в миокарде, что проявляется нарушениями ритма сердца, AV-блокадой и риском ВСС. В результате может формироваться фенотип гипертрофической, рестриктивной или дилятционной КМП. При саркоидозе высокая активность АПФ отмечается у 70% пациентов, причем чаще при внелегочном поражении. Активность фермента может быть неспецифически повышена при инфекциях мочевыводящих путей, тяжелой сердечной недостаточности, СПИДе.

Амилоидоз сердца и сосудов

Амилоидоз сердца (амилоидная кардиомиопатия) — поражение сердца, обусловленное внеклеточным отложением амилоида. В ряде случаев может быть локальное поражение структур сердца, чаще поражение сердца является частью системной (генерализованной) патологии. Сердце чаще всего поражается при AL- и ATTR-типах амилоидоза. К редким и очень редким формам амилоидоза с поражением сердца относят AA-, AANF-, АApoAI-, AApoAII-, AApoAIV-, Ab2M-, AFib-, AGel-амилоидоз. Скрининговое обследование на амилоидоз необходимо при хронической сердечной недостаточности неясной этиологии (особенно c сохраненной фракцией выброса левого желудочка), рефрактерной к терапии, в сочетании с протеинурией и хронической болезнью почек 4-5 стадии, идиопатической фибрилляции предсердий и нарушениях проводимости, утолщении стенки ЛЖ неясной этиологии, наличии низкого вольтажа зубцов на ЭКГ, необъяснимой артериальной гипотензии и легочной гипертензии.

Транстиретиновый амилоидоз (ATTR-амилоидоз) обусловлен отложением аномального белка транстиретина. Выделяют семейный (мутантный, наследственный, с аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью, обусловлен патогенными вариантами в гене, кодирующем транстиретин) и старческий (не обусловлен мутациями, в англоязычной литературе называется «дикий тип» («wild type»)) ATTR-амилоидоз. В обоих случаях происходит распад тетрамеров транстиретина до мономеров, которые обладают амилоидогенностью. В зависимости от выявленных мутаций фенотип наследственного АТТR-амилоидоза может быть преимущественно неврологическим, преимущественно кардиологическим, или смешанным. Поражение сердца характеризуется развитием гипертрофической или рестриктивной кардиомиопатии. При подозрении на ATTR-амилоидоз показана генодиагностика транстирретинового амилоидоза (ген TTR) (тест 01.02.15.1605). Скрининг на АТТR-амилоидоз необходим у пожилых пациентов с клинически явной ХСН, особенно при ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (без артериальной гипертензии в анамнезе), ГКМП, РКМП, дегенеративном аортальном стенозе и толщине межжелудочковой перегородки ≥12 мм у пациентов с ХСН, толщине стенок ЛЖ ≥12 мм без явных причин для ГЛЖ.

Первичный AL-амилоидоз обусловлен В-лимфоцитарным гемобластозом, с формированием клона плазматических клеток, которые продуцируют моноклональные иммуноглобулины, обладающие амилоидогенностью (обычно легкие цепи иммуноглобулина, чаще λ). AL-амилоидоз может быть первичным или развиваться при множественной миеломе (в 10-20% случаев), макроглобулинемии Вальденстрема, моноклональной гаммапатии неуточненного значения, чаще всего встречается у лиц старше 50 лет. Амилоидоз сердца отмечают у 33-60% больных AL-амилоидозом. При AL-амилоидозе сердечная недостаточность развивается относительно рано, у 25% больных уже в дебюте болезни. Поражение сердца при AL-амилоидозе почти всегда происходит на фоне поражения других органов, чаще всего — почек, а также сосудов, периферической нервной системы, печени, желудочно-кишечного тракта, мягких тканей. Изолированное вовлечение сердца встречается менее чем в 5% случаев. У 11% больных с AL-амилоидозом в момент постановки диагноза наблюдается ортостатическая гипотензия. При подозрении на AL-амилоидоз рекомендуется исследование соотношения свободных легких цепей в крови (тест 01.02.15.341) и иммунофиксация белков сыворотки и мочи (тест 01.02.15.651)

АА-амилоидоз (реактивный, вторичный амилоидоз) развивается при хронических воспалительных заболеваниях, которые обычно сложно поддаются лечению. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника SAA (serum amyloid A) – острофазового белка, продуцируемого печенью в ответ на воспаление. Любое хроническое воспалительное заболевание может рассматриваться как фактор риска АА-амилоидоза. Время развития АА-амилоидоза обычно составляет 20-30 лет с начала хронического воспалительного заболевания. При АА-амилоидозе чаще всего поражаются почки с развитием нефротического синдрома и/или почечной недостаточности. Сердце поражается редко (у 2-3% пациентов). Скрининг на АА-амилоидоз следует проводить при хронических серопозитивных и серонегативных полиартритах (ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, ювенильном хроническом артрите, псориатической артропатии, синдроме Рейтера и др.), хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезни Крона, язвенном колите), хронических нагноениях (бронхоэктатической болезни, остеомиелите и др.), туберкулезе, злокачественных солидных опухолях, аутовоспалительных заболеваниях. При оценке риска развития и прогрессирования АА-амилоидоза необходим контроль за уровнем сывороточного амилоида А (SAA) (тест 01.02.05.810) и других острофазовых показателей. Частой причиной AA-амилоидоза является семейная средиземноморская лихорадка, которая часто протекает под маской других хронических воспалительных заболеваний, которая может быть обнаружена путем исследования гена MEVF (тест 01.02.15.1175).

Диагностика нарушений липидного обмена

Согласно клиническим рекомендациями по нарушениям липидного обмена Российского кардиологического общества/Минздрава 2023 дислипидемиями называют состояния, при которых концентрация липидов и липопротеинов выходят за пределы нормы, что способствует развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Однако поскольку частота атерогенных дислипидемий в общей популяции достигает 55% (данные ЭССЕ-РФ 2012-2014) фактически изменение уровня липидов плазмы отражает не «нормальные значения» в популяции, а прямо указывает на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. При этом медикаментозные и немедикаментозные интервенции для предотвращения атеросклероза основаны на комплексных шкалах оценки риска (SCORE-2), которые, в значительной степени, опираются на результаты лабораторного обследования липидных фракций. При этом кроме нарушений липидного обмена в развитии атеросклеротического поражения сосудистой стенки играют другие известные факторы, в том числе хроническое воспаление, эндотелиальная дисфункция, интоксикации, метаболические причины (например гиперурикемия). Кроме того, выделяют первичные (наследственные) дислипидемии, а также вторичные дислипидемии, которые развиваются на фоне другой патологии (метаболического синдрома, диабета, ХПН, гипотиреоза). Таким образом, диагностика дислипдемий не только выявляет расстройство метаболизма, но и становится одновременно инструментом контроля над сердечно-сосудистыми рисками.

Патогенез наиболее частой формы вторичной атерогенной дислипидемии, связанной с метаболическим синдромом и избыточным потреблением калорий обусловлен излишками триглицеридов в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые являются основными переносчиками триглицеридов и холестерина из печени в ткани. В результате гипертиглицеридемии вспять обращается система обратного транспорта холестерина из липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), основанная на активности холестерол эфир трансферазного белка (CEPT) в норме переносящего молекулы холестерина в обмен на молекулы триглицерида. Впоследствии нарушения этой системы, СЕРТ транспортер снижает холестерин ЛПВП, увеличивает уровень холестерина в ЛПОНП, а также истощает холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПНП) и меняет их структуру, в результате чего они перестают захватываться печенью с формированием мелких плотных ЛПНП (small dense LDL). Именно накопление в плазме крови мелких плотных ЛПНП (<25 нм) приводит к их повышенному трансцитозу через эндотелий, последующему окислению с формированием окисленных ЛПНП (oxidized LDL), которые становятся мишенью для скавенджер рецепторов макрофагов и основой для формирования атеросклеротической бляшки.

При этом первичные наследственные дислидемии представляют самостоятельные заболевания, которые могут сочетаться как с метаболическим синдромом, так и другими вторичными нарушениями липидного обмена. Согласно клиническим рекомендациям РКО/МЗ 2023 их выявление переводит пациентов в группу очень высокого риска и требует особых терапевтических подходов. Классификация дислипидемий, входящая в МКБ 10, основана на классификации Фридриксона/ВОЗ 1995, которая сформулирована в результате детального анализа соотношения холестерина и триглицеридов в составе основных липидных фракций (см. таб. 2). Среди них наиболее атерогенными являются семейная наследственная гиперхолестеринемия (тип IIa), семейная комбинированная гиперлипидемия (тип IIb) и семейная дисбеталипопротеидемия (тип III). При этом гипертриглицеридемии (тип I, IV, V) являются неатерогенными, но обладают наибольшим риском развития панкреатита и другой ассоциированной патологии.

Частота основных форм дислипидемий в популяции значительно варьирует. Так, по данным крупного эпидемического исследования взрослой популяции в США (Sathiyakumar V et al. 2019) дислипидемии отмечались в 33% популяции взрослых лиц, при этом они распределились следующим образом: тип I – 0,05%; тип IIa – 3,2%; тип IIb – 8,0% ; тип III- 2,0%; тип IV – 20,5% и тип V – 0,15%. Таким образом, в современной западной популяции преобладают варианты, отражающие распространенность метаболического синдрома (тип IIb) и сахарного диабета (тип IV). Также обращает на себя внимание, что частота аутосомно-доминантных IIa и III типа атерогенных дислипидемий составляет до 10% случаев. Отечественные данные по анализу частоты патологических вариантов генов LDLR и APOB семейной наследственной гиперхолестеринемии выявили их распространенность достигающую 450 на 100 тыс среди 7000 новорожденных г.Москвы (Shubina J 2024). Таким образом, типирование дислипидемий имеет большое значение для выявления наследственных высокоатерогенных форм нарушения обмена липидов (см.табл 2).

Табл. 2 Основные формы дислипидемий по МКБ 10 пересмотра
Код классификатора	ВОЗ 1995	Основное заболевание	Ген (ы)	Наследование (частота %%)
Е78.0 Эссенциальная гиперхолестеринемия/	IIa	Семейная наследственная гиперхолестеринемия	LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1	АД (0,4-0,5%)
Е78.1 Эссенциальная гипертриглицеридемия	IV	Эндогенная гипертиглицеридемия	Полигенное	- (20%)
Е78.2 Смешанная гиперлипидемия	III	Семейная дисбеталипопротеидемия	АРОЕ (2/2)	АД (0,1-0,2%)
Е78.3 Гиперхиломикронемия	I,V	Наследственная гиперхиломикронемия	LPL, АпоС-II	АД (0,02%)
E78.4 Другие гиперлипидемии	IIb	Семейная комбинированная гиперлипидемия	Полигенное	- (1,5-2%)
E78.4 Другие гиперлипидемии	IIa, IIb	Гипер Lp(a)-емия	LPA	АД (5-20%)

Семейная наследственная гиперхолестеринемия (СГХ) сопровождается изолированным увеличением общего холестерина (ХС) больше 7,5 ммоль/л и ХС-ЛПНП более 4,5 ммоль/л. Заболевание не зависит от массы тела, высокие уровни ХС отмечаются с самого детства, со временем могут формироваться сухожильные ксантомы, ксантелазмы, отмечается раннее развитие ССЗ. В основе патогенеза СГХ лежит нарушение рецепторного захвата ЛПНП с помощью рецептора LDLR, основным лиагандом которого является аполипопротеин В-100. Аллельные формы содержание патогенные варианты генов LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 (тест 01.02.05.710) замедляют клиренс ЛПНП (ХС-ЛПНП), что приводит к накоплению патогенных частиц ЛПНП в крови. Аутосомно доминантный тип наследования патогенных аллелей генов LDLR, APOB, (в меньшей степени PCSK9 и LDLRAP) объясняет семейный анамнез ССЗ и ВСС у родственников пациентов. Дефекты генов выявляются у 40-60% пациентов с типичным признаками СГХ, которую, в этом случае, называют моногенной формой заболевания. Для подтверждения полигенной формы СГХ используется полигенный индекс (тест 01.02.15.1740), который анализирует несколько аллельных локусов предрасполагающих к развитию заболевания. В случае если генетического подтверждения СГХ получить не удалось, диагноз заболевания может быть установлен критериально.

Семейная комбинированная гиперлипидемия представляет наиболее частую форму дислипидемии при метаболическом синдроме. Ее особенностью является кобинированное увеличение ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП, хорошо выявляемое при электрофорезе липидов (тест 01.02.15.1165). Увеличение синтеза печенью ЛПОНП, их насыщение холестерином в результате повышенной активности CEPT фермента (см.выше), формирование и накопление в плазме мелких плотных ЛПНП является проявлением этого состояния. При комбинированной гиперлипидемии значительно нарастает продукция апопротеина В100 (Апо-В), который является структурным компонентом большинства атерогенных липопротеидов. В результате уровень аполипопротеина В100 (Апо-В) в крови (тест 01.02.15.1680) становится основным биомаркером этого состояния, при этом косвенно отражая число мелких атерогенных частиц ЛПНП.

Семейная дисбеталипопротеидемия возникает в результате структурного дефекта аполипопротеина Е, что определяет снижение его сродства АпоЕ к соответствующим рецепторам на гепатоцитах (LDLR/VLDLR). Это приводит к накоплению в плазме крови богатых холестеринов ремнантов ЛПОНП, так называемых липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП) которые формируют выраженную пре-бета зону при электрофорезе липидов (тест 01.02.15.1165) состоящую из ЛППП и ЛОПНП, что позволяет выявить тип III дислипидемии. Для молекулярно-генетического подтверждения используется типирование гена APOE (тест 01.02.05.250).

Гипер-Lp(a)-емия представляет собой разновидность эссенциальной гиперхолестеринемии в рамках СГХ, однако это состояние часто можно выявить при других формах дислипидемий, в том числе комбинированной гиперлипидемии. Это состояние обусловлено уникальной молекулярной структурой аполипопротеина (а), который представляет собой поверхностный белок ЛПНП, ковалентно связанный с АпоВ100. Увеличение числа копий (CNV) структурных KIV-повторов в составе 2 домена аполипопротеина (а), нарушает рецепторный захват богатых Lp(a) ЛПНП, в результате такие липопротеины накапливаются в плазме. За счет провоспалительного и протромботического действия молекулы Lp(a) при гипер-Lp(a)- емии возникает тяжелый атеросклероз аорты, который часто сопровождается поражением аортального клапана, поражением прецеребральных сосудов, коронарным атеросклерозом, вовлечением периферических артерий и артериол. Частота гипер-Lp(a)-емии по смелым оценкам может достигать до 20% населения планеты. В самых выраженных случаях повышения уровней Lp(a) более 100 мг/дл новую фракцию можно идентифицировать при электрофорезе липидов (тест 01.02.15.1165), однако прямое нефелометрическое исследование уровня Lp(a) (тест 01.02.15.1685) является более чувствительным методом выявления этого состояния.

Клинические рекомендации РКО/МЗ 2023 года указывают минимальный объем лабораторного обследования, включающий липидный профиль (липидограмму), биохимические исследования (глюкоза, креатинин, мочевина, общий билирубин, АЛТ, АСТ, КФК) и клинический анализ крови для исключения вторичных причин дислипидемии. Для углубленной диагностики нарушений липидного обмена, особенно у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска и аномальных показателей липидов плазмы рекомендуется дополнять базовое исследование рядом специализированных лабораторных тестов.

Тест 01.02.15.1165 Электрофорез липидов с комплексным типирование дислипидемий

Липопротеины (ЛП) – это макромолекулярные комплексы, которые переносят плохо растворимые липиды (триглицериды, холестерин и жирорастворимые витамины). Выделяют следующие основные фракции липопротеинов: хиломикроны, ЛПВП, ЛПОНП, ЛПНП, ЛППП, Lp(a). В процессе исследования липопротеины плазмы крови разделяются электрофорезом и селективно окрашиваются для определения содержания триглицеридов и холестерина в составе липидных фракций с помощью денситометрии.

Нарушение общего содержания триглицеридов и холестерина, а также нарушение их распределения в составе ЛП, лежит в основе диагностики первичных и вторичных гиперлипидемий. Этот метод позволяет проводить точное типирование гиперлипидемий с количественной оценкой состава ЛПОНП, ЛППП и хиломикронов, недоступных для оценки с помощью биохимического липидного спектра

Тест 01.02.15.1680. Исследование уровня аполипопротеина В100 (апо-В)

Аполипопротеин В100 (Апо-В) является основным структурным белком всех проатерогенных фракций, включая хиломикроны, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП. Высокий уровень Апо-В связан с повышенным риском развития атеросклероза и ССО. Поскольку на один липопротеин приходится одна молекула Апо-В, общее содержание Апо-В является косвенным отражением мелких плотных ЛПНП, которые остаются в циркуляции. Уровень Апо-В значительно повышен при метаболическом синдром (т.е. семейной комбинированной гиперлипидемии IIb типа) поэтому он является важным показателем, особенно у пациентов с высоким уровнем триглицеридов. Высокие уровни Апо-В отмечаются также при СГХ (IIa), но не повышены при других типах дислипидемий (в том числе III и IV), что позволяет использовать этот биомаркер для дифференциальной диагностики этих состояний. В случаях, когда трактовка сердечно-сосудистого риска вызывает затруднения, в особенности у пациентов с гипертриглицеридемией, сахарным диабетом, ожирением, метаболическим синдромом рекомендовано определение уровня Апо-В.

Тест 01.02.15.1685. Исследование уровня липопротеина (a).

Липопротеин “а” малое или Lp(a) является патологической фракцией ЛП, обладающей выраженными атерогенными свойствами. Уровень Lp(a) приблизительно на 90% является генетически-обусловленным и мало изменяется в течение жизни, при этом ЛПНП содержащие Lp(a) являются в шесть раз более атерогенными по сравнению с ЛПНП без Lp(a). Значительное повышение уровня Lp(a), по-видимому, представляет собой одну самостоятельную разновидность дислипидемии, а риски тяжелых ССО по своему значению соответствуют, если не превышают, моногенной СГХ. Повышенный уровень Lp(a) ассоциирован с тяжелыми формами атеросклероза аорты, множественным поражением коронарных сосудов и развитием значительного стеноза аортального клапана. Это обстоятельство позволяет считать Lp(a) маркером ранних и тяжелых форм ИБС, причем независимым от других факторов риска. Согласно рекомендациям РКО/МЗ 2023 определение уровня Lp(a) следует выполнять хотя бы однократно каждому взрослому с целью выявления лиц с очень высоким наследственным уровнем Lp(a). Измерение Lp(a) также целесообразно у отдельных пациентов с семейным анамнезом преждевременного развития ССЗ, а также в целях реклассификации лиц с пограничным (между умеренным и высоким) уровнем СС риска. Исследование уровня липопротеина (а) с помощью лазерной кинетической нефелометрии является методом выбора, при очень высоких уровнях Lp(a) может выявляться при электрофорезе липидов.

Тест 01.02.05.250 Генотипирование аллелей е2/е3/е4 гена APOE

Аполипопротеин Е (АпоЕ) является структурным компонентом ЛПОНП (и ЛПВП) и является рецептором для обратного захвата ЛПОНП ремнантов (или липопротеидов промежуточной плотности – ЛППП) печенью соответствующими рецепторам ((LDLR/VLDLR) после того как большая часть триглицеридов будет утилизирована периферическими тканями. Ген АРОЕ имеет несколько аллельных вариантов из которой мажорная APOE e3 аллель выявляется в 75-80% популяции, а аллели е2 и е4 каждая выявляется в 10% лиц. Вариант АПОЕ е2 (p.Arg176Cys) связан с неполным захватом ЛППП, в результате чего в возникает семейная дисбеталипопротеидемия тип III с накоплением в плазме ЛППП (ремнантов ЛПОНП). Аллель АРОЕ е4(Cys130Arg), особенно в гомозиготном варианте, является важным молекулярно-генетическим маркером болезни Альцгеймера. В головном мозге АпоЕ синтезируется астроцитами и является скавенджером липидов, с чем связывают его патогенетическую роль в заболевании. Тест не позволяет подтвердить болезнь Альцгеймера, но отрицательный результат (выявление Е2 или Е4 аллели) снижает вероятность развития пресенильной деменции.

Тест 01.02.05.710 Полногенный анализ генов LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 методом NGS

В соответствии с клиническими рекомендациями МЗ РФ 2023 г. по диагностике и ведению гиперлипидемий в группах высокого риска при общем холестерине (ХС) больше 7,5 ммоль/л и ХС-ЛПНП более 4,5 ммоль/л, а также высокой суммы балов по Голландским критериям следует проводить поиск моногенных форм СГХ у лиц всех возрастов с помощью полногенного молекулярно-генетического исследования основных СГХ ассоциированных генов - LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 методом секвенирования нового поколения (NGS). Преимуществом этого метода является оценка всех экзонных последовательностей генов, а также точек сплайсинга, повреждение которых приводит нарушению экспрессии и функций рецепторного захвата ЛПНП из плазмы крови. Полногенное исследование позволяет выявлять до 60% всех случаев СГХ и выявляет наиболее тяжелые гомозиготные и гетерозиготные формы этого заболевания.

Тест 01.02.15.1235 Генодиагностика семейной гиперхолестеринемии (экзоны 2-6, 8-10,13-14 гена LDLR); тест 01.02.15.865 Генодиагностика гиперхолестеринемии (экзон 26 гена APO-B); 01.02.05.285 Генодиагностика гиперлипидемии (экзон 7 гена PCSK9) представляют собой вариант молекулярно-генетических исследований ДНК методом прямого капиллярного секвенирования по Сэнгеру. Преимуществом прямого метода пред методом секвенирования нового поколения является большая доступность и более короткие сроки выполнения исследований, однако эти методы приблизительно в два раза менее чувствительные для выявления моногенных мутаций. Комплексное молекулярно- генетическое исследование при СГХ (тест 01.02.05.260) включает экзон 26 гена APOB, экзоны 4,9,10 гена LDLR, экзон 7 гена PCSK9, несмотря на комплексный характер обладает еще меньшей чувствительностью по сравнению с отдельными тестами, поэтому секвенирование нового поколения NGS является методом выбора для обследования пациентов с подозрением на СГХ,

Тест 01.02.15.1740 Полигенный индекс семейной гиперхолестеринемии основан на выявлении казуальных аллелей в 6 локусах генов предрасполагающих к СГХ (полиморфизмы генов CELSR2, APOB, ABCG8, LDLR, APOE) методом аллель-специфической ПЦР. Этот тест является методом выбора для пациентов с критериальным диагнозом СГХ, у которых не удалось выявить моногенных форм заболевания. Высокий полигенный индекс указывает на т.н. полигенную форму СГХ, что позволяет рассматривать такие формы как вариант молекулярно-генетического подтверждения ведущей наследственной причины заболевания.

Фармакогенетика при назначении статинов

Тест 01.02.05.700 Фармакогенетика при назначении статинов (гены SLCO1B1, ABCG2, CYP2C9) с развернутым заключением

Печеночная система эндогенной детоксикации цитохрома рр450 участвует в метаболизме большинства экзогенных химических субстанций (ядов, промышенные загрязнители и фармакологические препараты), которые попадают в наш организм. Они кодируются генами CYP2С9, а также рядом трансмембранных каналов и преносчиков которые определяют скорость метаболизма лекарственных препаратов. Одной из больших клинических проблем липидологии являются побочные эффекты ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы из группы статинов. Мышечно ассоциированные симптомы причиняют дискомфорт многим пациентам, а в тяжелых случаях возможно развитие аутоиммунного миозита с антителами против ГМГ-КоА-редуктазы. При этом скорость метаболизма препаратов определяется генами эндогенной детоксикации, указывающими на нормальную, сниженную, низкую или ультравысокую скоростью метаболизма. Фармакогенетическое исследование проводится по рекомендациям международной панели экспертов CPIC 2023, которая определяют переносимость и рекомендуемые дозировки для каждого из 5 популярных липофильных и 2-х водорастворимых статинов. Тестирование рекомендуется проводить перед планирование фармакотерапии гиперлипидемии.

Диагностика наследственных и приобретенных тромбофилий

Диагностика антифосфолипидного синдорома (АФС) и других приобретенных и наследственных тромбофилий: повторные венозные и артериальные тромбозы у лиц моложе 55 лет (ТЭЛА, тромбоз вен почек, глаз, инфаркт, инсульт, тромбоз вен голени), тромбоцитопения, асептический эндокардит, сетчатое ливедо, хр. невынашивание беременности и фетоплацентарная недостаточность

АФС представляет собой иммуноопосредованное нарушение коагуляции, в ходе которого аутоантитела нарушают свертывание крови in vitro, что в организме приводит к повторным тромбозам, а также нарушении плацентации при беременности. Антифосфолипидные антитела (АФА) – это семейство антител против отрицательных фосфолипидов и ассоциированных с ними белков. Особенностью белков ко-факторов АФА является изменение конформации при их взаимодействии с фосфолипидным бислоем, в результате чего формируются «неоантигены» - мишени для АФА. Большинство белков ко-факторов участвуют в прокоагулянтных и антикоагулянтных системах. Под действием антител к фосфолипидам удлиняется активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), которое отражает присутствие волчаночного антикоагулянта (ВАК). В лабораторную часть новых клинико-лабораторных критериев АФС ACR/EULAR (Barbhaiya M, et al. 2023) входит ВАК, антитела к кардиолипину (АКЛ) классов IgG и IgM (тест 01.02.15.145), а также выявление антител к основному белковому ко-фактору - бета-2 гликопротеину (тест 01.02.15.225). Стойкая позитивность по антителам класса IgG в высоких титрах (более 80 ед.) увеличивает вероятность диагноза АФС. Отдельно выделяют «некритериальные» АФА, в том числе антитела к аннексину V при акушерском АФС (тест 01.02.15.291) и антитела к протромбиновому комплексу (тест 01.02.15.615), которые могут играть важную роль в патогенезе АФС. Риск тромбоза увеличивается при увеличении числа аутоантител, выявленных в одном образце. Новый метод иммуноблоттинга для выявления АФА (тест 01.02.15.875) за счет использования гидрофобных подложек обладает высокой чувствительностью для выявления широкого спектра АФА, включая критериальные (АКЛ, бета-2ГП) и некритериальные показатели (антитела к аннексину, протромбину, отрицательно-заряженным фосфолипидам) и позволяет оценить общий риск тромбоза, обусловленного АФС.

Тест 01.02.15.145 Антитела к кардиолипину классов IgG и IgM (АКЛА)

Необходимо исследовать 2 класса IgG и IgM антител к кардиолипину, что значительно увеличивает чувствительность и специфичность обследования. Увеличение содержания IgG АКЛА лучше отражает риск АФС (ACR/EULAR 2023). Риск тромбоза повышается с увеличением содержания антител (высокие титры). Для подтверждения диагноза АФС необходимо показать, что высокие титры АКЛА сохраняются в течении 3-х месяцев и не являются транзиторными после перенесенной инфекции. Антикардиолипиновые антитела перекрестно реагируют с мембранами тромбоцитов и отмечаются при тромбоцитопении (тест 01.02.15.487).

Так как АКЛА (тест 01.02.15.1310) отмечаются у 20-30% больных СКВ, обнаружение АКЛА может использоваться в диагностике этого заболевания (см. критерии СКВ ACR/EULAR 2019). У многих больных со «вторичным АФС» на фоне АКЛ отмечается АНФ, поэтому рекомендуется сочетать определение АКЛ и АНФ (тест 01.02.15.235) или АКЛ, анти-бета2 и АНФ (тест 01.02.15.240).

Тест 01.02.15.1305 Антитела к бета2 гликопротеину классов IgG и IgM

Среди АФА наиболее часто выявляются антитела к бета2 гликопротеину, которые могут использоваться для диагностики первичного антифосфолипидного синдрома. Этот тест рекомендуется применять совместно с тестом 01.02.15.145 для постановки критериального диагноза АФС (ACR/EULAR 2023). Можно выполнить комбинированный тест, который выявляет все серологические маркеры – тест 01.02.15.240 Развернутая диагностика АФС.

Тест 01.02.15.291 Антитела к аннексину V классов IgG и IgM (Анн5)

Белок аннексин V формирует внутреннюю выстилку сосудов и ворсин хориона, которая играет большое значение в функции эндотелиальных клеток и плаценты. Такие антитела оказываются токсичным для плодных оболочек. Разрушение аннексинового слоя на ворсинах хориона под действием антител приводит рецидивирующим выкидышам и фетоплацентарой недостаточности.

Тест 01.02.15.615 Антитела к протромбину (ПТ) (фосфатидилсерину)

Антитела к ПТ тесно связаны с выявлением волчаночного антикоагулянта и патологией свертывающей системы, могут приводить к гипопротромбинемии, а также указывают на риск тромбозов как при первичном АФС, так и на фоне системной красной волчанки.

Тест 01.02.15.875 Иммуноблот антифосфолипидных антител классов IgG и IgM

Иммуноблот выявляет 10 разновидностей АФА, классов IgG и IgM, включая АКЛА, анти-б2ГП, аннексину, протромбину, а также антитела к отрицательным фосфолипидам (фосфатидиловой кислоте, фосфатидилглицеролу, фосфатидилсерину, фосфатидилхолину, фосфатидилинозитолу и фосфатидилэтаноламину), таким образом, исследует 20 отдельных АФА. Преимуществом этого теста является возможность определять сочетанную позитивность по нескольким АФА, что позволяет оценить риск развития клинических проявлений АФС, что особенно важно в акушерской практике. В качестве альтернативы комплексное определение АФА (тест 01.02.15.670) позволяет выявлять все антифосфолипидные антитела (АКЛ, б2ГП, Анн5, ПT) с помощью традиционного ИФА.

Тест 01.02.15.487 Антитела к тромбоцитам класса IgG

Антитела к тромбоцитам представляют широкое семейство антител, реагирующих с гликопротеинами мембраны, а также с молекулами HLA и фосфолипидами. Аутоантитела к тромбоцитам отмечаются после беременности, гемотрансфузий, индуцируются под действием лекарственных препаратов и гепарина. Антитела к тромбоцитам являются маркером идиопатической (аутоиммунной) тромбоцитопенической пурпуры, СКВ и АФС.

Тест 01.02.05.270 Генодиагностика тромбофилий с развернутой интерпретацией (гены плазменного гемостаза: фибриноген FII), фактор V (Leiden), фактор VII, фактор FXIII; гены сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: ITGA2, ITGB3, PAI) Комплексный тест выявления наследственной предрасположенности к тромбозу. Вероятность тромбозов значительно повышена при гомозиготном и гетерозиготном носительстве аллельных форм генов фактора V (Leiden) и протромбина (G20210A), несколько выше при наличии двух и более других минорных мутаций в гетерозиготном или гомозиготном состоянии.

Тест 01.02.05.720 Генотипирование недостаточности системы антикоагулянтов при тромбофилиях (частые мутации генов протеина С, протеина S, антитромбина III)

Антитромбин III, протеин С и протеин S являются естественными антикоагулянтами, предотвращающими избыточное тромбообразование. Наследственный дефицит этих факторов может приводить к развитию тромбофилии (склонности к тромбообразованию) и тромбозам. Популяционная частота патогенных вариантов генов достигает 2-4%, и может объяснять до 15% случаев спонтанных и рецидивирующих тромбозов глубоких вен у лиц молодого и среднего возраста.

Тест 01.02.05.725 Генотипирование панели генов клонального гемопоэза при тромбофилиях (частые мутации генов JAK-2. CALR, MPL)

Выявление мутаций в генах JAK2, MPL, CALR имеет важное значение в диагностике Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (МПЗ), таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз. Данные онкогематологические заболевания, а также предшествующее им предраковое состояние (клональный гемопоэз неопределенного значения - CHIP) встречаются преимущественно у лиц пожилого возраста и характеризуются склонностью к тромбозам. Часто от момента заболевания до первых клинических проявления проходит более 10 лет, при этом тромбозы, тромбоэмболии и кровотечения являются наиболее типичными осложнениями МПЗ. Зачастую тромбоз является первым клиническим проявлением МПЗ. В соответствии с руководством Британского общества гематологов (BSH) 2022 г. рекомендуется тестирование на 1) наличие МПЗ (мутации в генах JAK2, CALR и MPL) у пациентов с тромбозами необычной локализации и с изменениями в ОАК, указывающими на наличие МПЗ; 2) наличие мутации JAK2 у пациентов со спланхническим венозным тромбозом (тромбоз воротной и/или селезеночной и/или брыжеечных вен) или тромбозом церебральных венозных синусов при отсутствии явных провоцирующих факторов и нормальным ОАК.

Тест 01.02.15.1190 Генодиагностика нарушений фолатного цикла (MTHFR, MTR и MTRR)

Врожденные особенности генов фолатного цикла приводят к гипергомоцистеинемии, патологическому состоянию с повышенным содержанием гомоцистеина в крови, ранним атеросклерозом, предрасположенностью к тромбозам, онкориском (аденокарциномы кишки и раком молочной железы), патологии беременности (незаращению нервной трубки плода), высокому риску побочных эффектов метотрексата, как препарата влияющего на метаболизм фолиевой кислоты. Протромбогенный эффект данных полиморфизмов повышается в сочетании с другими факторами развития тромбофилии (патогенные варианты гена протромбина, фактора V Лейден, нарушении функиции системы антикоагулянтов), а также при при иммобилизации, после хирургических вмешательств и длительных авиаперелётов. Следует особо отметить, что риск тромбозов и ВТЭО существенно усиливается у женщин в период беременности и в послеродовом периоде, а также при назначении комбинированных оральных контрацептивов. В случае наследственного дефицита антитромбина III, протеина C, протеина S, гомозиготности или двойной гетерозиготности по мутации Лейдена и аномалии протромбина G202110А рекомендуется строго воздерживаться от назначения КОК.

Тест 01.02.05.335. Исследование при синдроме ЦАДАСИЛ (экзоны 2,3,4,5,6,11 гена NOTCH3); Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ/CADASIL) представляет собой наиболее частую причину наследственных инсультов и сосудистой деменции у взрослых. Считается, что в европейской популяции распространенность носителей патогенных мутаций в гене NOTCH3 составляет 1-2:1000. Этиологической причиной развития ЦАДАСИЛ являются мутации в гене NOTCH3, которые приводят к появлению нечетного количества остатков цистеина в пределах внеклеточного домена рецептора эпидермального фактора роста. Это меняет структуру сосудистой стенки с развитием характерной артериопатии. Для ЦАДАСИЛ характерны мигренозно-подобные боли с аурой и мигрени без ауры, транзиторные ишемические атаки подкорковых регионов головного мозга, когнитивные нарушения, деменция, лакунарные ишемические инсульты, лейкоареоз на МРТ. Часто расположение сосудистых очагов может имитировать характерную локализацию очагов при рассеянном склерозе, что значительно усложняет дифференциальный диагноз у данных пациентов.

Тест 01.02.15.870 Диагностика синдрома гипервязкости

Вязкость крови может повышаться при увеличении числа форменных элементов (например, при хронических миелопролиферативных заболеваниях) и увеличении вязкости плазмы крови вследствие увеличения концентрации белка (при парапротеинемических гемобластозах, в частности при миеломе и макроглобулинемии Вальдестрема). Характерная триада синдрома гипервязкости крови включает кровоточивость слизистых, нарушение зрения вплоть до утраты и неврологическую симптоматику от головных болей до атаксии. Также часто отмечается сердечная недостаточность, отдышка, анорексия. Выявление синдрома гипервязкости необходимо включать в обследование пациентов пожилого возраста с головными болями, нарушениями зрения и рецидивирующими ТИА.

Диагностика васкулитов, васкулопатий и микроангиопатий

Васкулиты представляют собой широкий спектр заболеваний, имеющих разнообразную природу. Среди них первичные васкулиты имеют аутоиммунную этиологию, кроме того васкулиты часто являются вторичными по отношению к опухолям, инфекциям и коагулопатиям. Первичные васкулиты делят по калибру пораженных сосудов и механизму иммунологического поражения.

Васкулиты крупных сосудов (аортоартериит, височный артериит, узелковый периартериит) связаны с поражением эндотелия. Этот процесс сопровождается появлением антител к эндотелию (тест 01.02.15.395), острофазовым ответом СОЭ и СРБ, а также выделением специфических биомаркеров эндотелия, таких как уровни фактор фон Виллебранда в плазме крови (тест 01.02.15.1535). Важным тестом при васкулитах крупных сосудов является типирование HLA-B51 (тест 01.02.15.1185) при болезни Бехчета. Васкулиты средних сосудов (артериол и венул) представлены преимущественно гранулематозными васкулиты, такие как гранулематоз с полиангиитом, которые сопровождаются появлением антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) (тест 01.02.15.680), которые реагируют с белками азурофильных гранул цитоплазмы клеток. Воздействие АНЦА с антигенами ведет к дегрануляции нейтрофилов при трансэндотелиальной миграции и образованию воспалительной гранулемы.

Поражения мельчайших сосудов или капилляриты (лейкоцитокластические васкулиты) возникают под воздействием иммунных комплексов IgG, связывающих C1q (ЦИК) (тест 01.02.15.725), которые представлены полимерными иммуноглобулинами и недостаточно растворимы. Другая разновидность иммунных комплексов представлена криоглобулинами (тест 01.02.15.150), которые характеризуются снижением растворимости ЦИК на фоне охлаждения и являются причиной кожной пурпуры, артралгий, полиневрита и гломерулонефрита. Все варианты иммунокомплексных васкулитов обычно сопровождаются активацией комплемента по классическому пути с развитием гипокомплементемии (тест 01.02.15.715). Можно выявить снижение С3 и С4, а также увеличение сывороточных концентраций фактора распада комплемента С5а (тест 01.02.15.1700). При пурпуре Геноха-Шонляйна и других капилляритах биопсия кожи с иммунофлюоресцентным исследованием (тест 01.02.15.315) позволяет обнаружить отложения иммуноглобулинов в структурах дермы.

Тест 01.02.15.395 Антитела к эндотелиальным клеткам

Антигенные мишени антиэндотелиальных антител недостаточно изучены, поэтому для выявления данных аутоантител используется нРИФ. У большинства больных с васкулитами крупных и средних сосудов, отмечается положительный результат обнаружения антител. Антитела к эндотелию могут иметь перекрестную реакцию с антифосфолипидными антителами и антителами к тромбоцитам.

Тест 01.02.15.1535 Содержание фактора Виллебранда (vWF: Ag)

Фактор Виллебранда (vWF) представляет собой индуктор сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, который хранится в тельцах Вебера-Палладе эндотелиоцитов и полимеризуется при повреждении эндотелия, индуцируя формирование тромбоцитарного сгустка. Также vWF переносит в крови фактор свертывания VIII, защищая его от инактивации. Снижение уровней и дефекты структуры и функции vWF отмечается при болезни Виллебранда, представляющей одну из разновидностей нарушений свертывания крови. Увеличение плазменного уровня vWF возникает на фоне васкулитов средних и мелеких сосудов, а тромботических микроангиопатий, что позволяет использовать уровень vWF в качестве биомаркера повреждения сосудов.

Тест 01.02.15.1185 Типирование HLA-B51 при болезни Бехчета

Болезнь Бехчета (ББ) представляет собой системное аутоиммунное воспалительное заболевание, характеризующееся васкулитом, тромбозом артерий и вен всех размеров, изъязвлением слизистых, увеитом, менингоэнцефалитом, ассиметричной артропатией, гломерулонефритом, а также серозитами. До 75% пациентов с ББ являются носителями гена HLA-B51. У пациентов с ББ положительных на HLA-B51 чаще наблюдаются язвы слизистых, увеит и поражение кожи. Отсутствие аллели HLA-B51 значительно снижает риск развития ББ, но не исключает заболевание.

Тест 01.02.15.010 Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА)

Основной тест для выявления антинейтрофильных антител является нРИФ с исследованием титра и типа свечения цитоплазмы клетки. Выделяют два основных типа свечения – цитоплазматический (цАНЦА), характерный для гранулематоза, и перинуклеарный (пАНЦА), характерный для других микроскопических васкулитов. Может также выявляться нетипичный тип АНЦА (нАНЦА/xANCA), который отмечается при воспалительных заболеваниях кишечника. Существующие рекомендации по тестированию АНЦА при гранулематозных васкулитах и поражении почек (Bossuyt X. et al. 2017) требуют совместного выявления антител к протеиназе-3 и миелопероксидазе с помощью тестов второго поколения (тест 01.02.15.680). При ВЗК и другой патологии целесообразно использовать метод нРИФ и выявлять АНЦА совместно с АНФ (тест 01.02.15.035), так как антинуклеарные антитела могут маскировать АНЦА. Сочетанное определение АНФ, АНЦА и РФ может использоваться в качестве скрининга васкулитов и ревматической патологии (тест 01.02.15.020).

Тест 01.02.15.680 АНЦА-скрининг; Тест 01.02.15.140 Антитела к протеиназе 3; Тест 01.02.15.135 Антитела к миелопероксидазе и тест 01.02.15.415 Антитела к антигенам антинейтрофильных антител (6 антигенов)

В азурофильных гранулах цитоплазмы нейтрофилов находится ряд белков, которые осуществляют микробицидные и бактерицидные функции этих клеток. Антитела к ним играют большое значение в диагностике васкулитов, поражений печени и заболеваний кишечника.

Антигены	Заболевания	Антигены	Заболевания
Протеиназа-3	Гранулематоз	Эластаза	СКВ, Васкулит, ВЗК (б.Крона, НЯК)
Миелопероксидаза	Полиангиит, нефрит	Белок BPI	Муковисцидоз
Катепсин G	СКВ, РА, ВЗК	Лактоферрин	Склерозирующий холангит, ВЗК

Тест 01.02.15.365 Антитела к С1q фактору комплемента

Система комплемента представляет собой группу сывороточных белков, которые совместно с иммуноглобулинами разрушают клеточные стенки бактерий и мембраны собственных клеток, пораженных вирусами. Антитела к C1q фактору комплемента способны стабилизировать С1-конвертазу и приводить к выраженной активации системы комплемента. В результате страдает стенка капилляров и развивается кожный гипокомплементемический васкулит. Антитела к С1q встречаются у 20-40% больных при СКВ и участвуют в поражении почек при этом заболевании, а также у 40% при иммунокомплексных васкулитов различной этиологии.

Тест 01.02.15.150 Определение криоглобулинов с активностью ревматоидого фактора

Криоглобулины отмечаются при криоглобулинемических васкулитах (криоглобулинемиях). Выделяют простую криоглобулинемию, при которой криоглобулины представлены моноклональными иммуноглобулинами одного класса. При смешанной криоглобулинемии в составе криопреципитата обнаруживаются иммуноглобулины двух классов, из которых один имеет активность РФ. В результате данного теста исследуется наличие криоглобулинов, оценивается криокрит (% от объема сыворотки) и активность РФ в преципитате. Для корректного обследования необходимо обратить внимание на строгие температурные условия забора крови и доставки биоматериала в лабораторию. Тест 01.02.15.351 Типирование криоглобулинемии за счет определения моноклонального компонента позволяет уточнить тип криоглобулинемии. Выделят 3 типа криоглобулинемии: моноклональный без активности ревматоидного фактора, моноклональный с активностью ревматоидного фактора (смешанный) и поликлональный с активностью ревматоидного фактора. Из них самый частый второй, характерный для эссенциальной смешанной криоглобулинемии на фоне инфекции вирусом гепатита С.

Тест 01.02.15.1730 Исследование активности протеазы ADAMTS-13

Металлопротеиназа ADAMTS13 представляет собой одну из цинк-содержащих металлопротеаз, В отличие от протеаз плазмы ADAMTS13 вырабатывается гепатоцитами в активном состоянии и устойчива к действию большинства естественных ингибиторов протеаз плазмы. Функцией ADAMTS13 в плазме крови является расщепление мультимеров фактора Виллебранда в целевом сайте протеолиза, что регулирует его активность и препятствует чрезмерному тромбообразованию в мелких сосудах. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП, болезнь Мошковица) – редкое жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся неиммунной микроангиопатической (механической) гемолитической анемией, тромбоцитопенией, петехиями и гематомами, гипербилирубинемией, реже лихорадкой, почечными и неврологическими нарушениями. Возраст дебюта заболевания широко варьирует, от конгенитальных и детских до поздних форм заболевания. Монофазная форма обычно имеет иммуно-опосредованную причину, хронические возвратные формы обычно наследственные. Проявления тромбоцитопенической пурпуры требуют дифференциальной диагностики с фульминантными инфекциями, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, аутоиммунной гемолитической анемией, синдром Эванса, гемолитико-уремическим синдромом, HELLP синдромом, пре-эклампсией, гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, антифосфолипидным синдромом и рядом более редких жизнеугрожающих состояний с нарушением свертывания. Диагноз ТТП подтверждается при активности ADAMTS13 в плазме менее 10%. При подозрении на врождённую форму необходимо тестирование на наличие мутаций гена ADAMTS13.

Тест 01.02.05.795 Исследование гена ADAMTS-13 (экзоны 5,6,20,24,29)

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП, болезнь Мошковица) представляет собой заболевание, характеризующееся снижением активности фермента ADAMTS13, который участвует в расщеплении мультимеров фактора фон Виллибранда. Нарушение работы данного фермента приводит к персистенции мультимерного состояния фактора фон Виллибранда и спонтанной агрегации тромбоцитов.

Недостаток активности ADAMTS13 может быть обусловлен мутацией в активном центре, либо наличием аутоантител-ингибиторов ADAMTS-13. В соответствии с этим ТТП подразделяется на наследственную форму (синдром Апшоу–Шульмана, наследуется аутосомно-рецессивно) и иммунноопосредованную. У всех пациентов со снижением активности ADAMTS13 рекомендовано проведение генетического тестирования.

Тест 01.02.15.1705 Исследование фактора Н системы комплемента

Фактор H представляет собой регуляторный белок альтернативного пути комплемента, важнейший растворимый ингибитор для ограничения его активности. Альтернативный путь системы комплемента находится в состоянии постоянной активации, исходный уровень которой низок (т.н. механизм «холостого хода»), что обеспечивается спонтанным гидролизом С3 компонента комплемента, после чего может быть запущен каскад системы комплемента. Наиболее тяжелым заболеванием, связанным с дефицитом фактора Н, является атипичная форма гемолитико-уремического синдрома (ГУС). Это заболевание характеризуется тяжелой клинической картиной, которую следует подтвердить лабораторными данными, исключающими другие тромботические микроангиопатии. Характерными лабораторными находками при атипичном ГУС является снижение уровня фактора Н, который подтверждается наличием нарушения числа копий (CNV) в генах комплемента CFH,CFH1-5,CD46 и CFI (тест 01.02.05.805) Также важным компонентом обследования является дифференциальная диагностика тромботических микроангиопатий путем выявления токсин-продуцирующих энтеробактерий (STEC) в стуле, определения активности ADAMTS-13 (тест 01.02.15.1730), активности системы комплемента: С3, С4, и СН-50 (тест .01.02.15.715) а также оценка содержания С5а-анафилотоксина в плазме крови (тест 01.02.15.1700).

Тест 01.02.15.1700 Определение компонента С5а (анафилотоксина) системы комплемента

Фактор комплемента С5 входит во все три пути активации комплемента и является общей конечной точкой, после активации которой происходит формирование мембрано-атакующего комплекса (MAC), вызывающего лизис клетки. C5a - это фрагмент молекулы, который образуется в результате протеолиза фактора С5 ферментом С5-конвертазой. По своим иммунными эффектам C5a является хемоаттрактантом и анафилотоксином. Уровень С5а в плазме крови может рассматриваться как интегральный показатель активации системы комплемента. Тест используется для диагностики атипичного гемолитико-уремического синдрома, С3-гломерулопатии, системной красной волчанке, возрастной макулярной дегенерации, а также группы комплемент-опосредованных микроангиопатий. Все эти состояния сопровождаются выраженной активацией комплемента с выработкой значительных количеств С5а фрагмента комплемента.

Диагностика ангионевротического отека и крапивницы

Крапивница (уртикария, уртикарная сыпь) – группа заболеваний, характеризующихся развитием волдырей, ангиоотеков или того и другого вместе. Представляет собой дерматоз (неинфекционное поражение кожи), как правило, характеризующийся быстрым появлением сильно зудящих, плоско приподнятых волдырей. Ангиоотек – диффузный отек с захватом всей дермы и подкожной жировой клетчатки и/или слизистой оболочки и подслизистого слоя. Особенностью крапивницы и ангиоотека является нестойкий характер высыпаний, сыпь обычно мигрирует, а полное разрешение состояние занимает до 24 часов (реже до 72 часов). Распространенность острой крапивницы (<6 недель) среди детского населения находится в пределах 2,1–6,7%, при этом острая крапивница у детей встречается чаще, чем у взрослых. Хроническая спонтанная крапивница поражает до 0,5–5% населения. По данным мета-анализа в общей европейской популяции хроническая крапивница встречается у женщин чаще мужчин заболеваемость составляет 0,7 и 1,4% соответственно, у детей до 15 лет – до 1,1%.

Среди лабораторного обследования при крапивнице следует начинать с клинического анализа крови для оценки эозинофилии, общего IgE, триптазы и общих биохимических тестов, С-реактивного белка. Важное значение в патогенезе крапивницы играю хронические бактериальные. вирусные и гельминтозы. Антитела к тиреопероксидазе (тест 01.02.15.275) отмечаются приблизительно у 5-10% пациентов с хронической спонтанной крапивницей. Для исключения системных заболеваний, на фоне которых часто развиваются уртикарные высыпания. может быть показано определение антинуклеарных антител (тест 01.02.15.245). Исследование показателей системы комплемента (тест 01.02.15.715) позволяют выявить селективное снижение С4 фактора комплемента, что позволяет заподозрить комплемент опосредованную крапивницу и наследственный ангионевротический отек. Для его диагностики показано определение содержания и активности С1 ингибитора (тесты 01.02.15.1560 и 01.02.15.705), а также исследование гена SERPING1 (тест 01.02.05.760). Гипокомплементемический уртикарный васкулит отмечается при появлении антител к С1q компоненту комплемента (тест 01.02.15.365). Характерная хроническая крапивница сопровождает криопирин-ассоциированные периодические синдромы, ассоциированные с патогенными формами гена NLRP3 (тест 01.02.15.1620), которые относят к классическим аутовоспалительным заболеваниям. Сходные макулопаппулярные высыпания отмечаются при других АВЗ, в том числе при болезни Стилла и синдроме Свифта, биомаркером которых является повышенный кальпротектин сыворотки крови (тест 01.02.15.1710). При синдроме Шницлера, который относят к группе парапротеинемий с клиническим значением, отмечается синтезом моноклонального IgМ (тест 01.02.15.655) сопровождающийся хроническими формами крапивницы. Наконец тяжелые формы крапивницы возникают на фоне системного мастоцитоза синдрома активации тучных клеток, сопровождающимся их клональным перерождением выоскими уровнями триптазы, а также выявлением мутации D816V в гене c-KIT (тест 01.02.05.865).

Тест 01.02.15.1560 Исследование содержания ингибитора С1-эстеразы (C1INH) и

Тест 01.02.15.705 Исследование активности ингибитора С1 фактора комплемента (C1INH)

Ингибитор С1-эстеразы является основным растворимым ингибитором классического пути системы комплемента, и его функциональный дефицит ведет к рецидивирующему наследственному ангионевротическому отеку (НАО), сопровождающемуся отеком Квинке. У большинства пациентов с дефицитом С1INH отмечается низкое содержание С4 компонента комплемента в сыворотке крови, что указывает на его потребление по классическому пути. Выделяют два типа наследственного ангиоотёка с дефицитом С1-ингибитора: I тип НАО характеризуется количественным дефицитом C1-ингибитора (составляет 85% случаев), II тип НАО – функциональным дефицитом C1-ингибитора (15% случаев). Количественное исследование рекомендовано выполнять в комплексе с определением активности C1INH (тест 01.02.15.705). НАО I типа диагностируется в случае, когда уровень С1-INH и уровень его функциональной активности составляют менее 50% от нормы. НАО II типа диагностируется при выявлении снижения функциональной активности С1-INH более чем на 50% от нормы при отсутствии диагностически-значимого снижения уровня С1-INH. В норме у детей до 1 года уровни С1-INH и его функциональной активности значительно ниже, чем у взрослых, поэтому использование этих показателей у детей до года с целью диагностики НАО неинформативно, предпочтительно проведение генетического тестирования (определение патогенных и условно-патогенных вариантов в гене SERPING1). Также генетическая диагностика показана при расхождении клинических и лабораторных данных.

Тест 01.02.05.760 Исследование гена C1INH (SERPING1)

К настоящему времени известно более 500 патогенных аллельных вариантов, вызывающих количественный или функциональный дефицит C1-ингибитора. Наследование в подавляющем большинстве случаев происходит по аутосомно-доминантному типу. Распространенность заболевания в среднем составляет 1:50000. Примерно у 20-25% пациентов заболевание обусловлено вновь возникшей аберрацией в гене SERPING1, а семейный анамнез отсутствует.

Тест 01.02.05.865 Генодиагностика хронической крапивницы и мастоцитоза (с-KIT)

Пролиферация и накопление ТК в тканях лежит в основе клинических проявлений мастоцитоза. При мастоцитозе ТК могут быть активированы IgE-зависимыми (аллергены) и IgE-независимыми механизмами, что ведет к высвобождению медиаторов воспаления и цитокинов. Кожный мастоцитоз (пигментная крапивница) считается доброкачественным заболеванием с высокой вероятностью спонтанного регресса. У взрослых больных чаще встречается распространенный системный мастоцитоз (СМ), который включает агрессивный системный мастоцитоз (АСМ), СМ с ассоциированным гематологическим заболеванием (СМ-АГЗ), тучноклеточный лейкоз (ТКЛ). Кожа вовлечена в патологический процесс практически в 100% случаев мастоцитоза у детей и около 85 % у взрослых. Патогенный вариант D816V в экзоне 17 гена c-KIT выявляется более чем у 90% взрослых больных мастоцитозом и у 40 % детей. Однако отсутствие высыпаний не исключает диагноз СМ.

Тест 01.02.15.1620 Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (ген NLRP3).

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS) обусловлены вариантами гена NLRP3, кодирующего криопирин, ведущими к чрезмерной выработке IL-1β. CAPS манифестируют как варианты одного заболевания с разной степенью выраженности клинической картины от легкой до тяжелой. В их число входит семейный холодовой аутовоспалительный синдром и холодовая крапивница (FCAS/FCU), синдром Макл–Уэлса (MWS) и хронический неврологический кожно-суставной синдром/мультисистемная воспалительная болезнь новорожденных (CINCA/NOMID). Характеризуются хроническим рецидивирующим течением, лихорадкой, кожными высыпаниями по типу крапивницы, вовлечением центральной и периферической нервной системы, развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза (у 20-40% больных) и почечной недостаточности. В связи с соматический мозаичностью гена NLRP3 для исключения заболевания требуется полногенный NGS анализ, способный установить наличие патогенных вариантов гена (тест 01.02.05.735).

Тест 01.02.15.1710. Кальгранулин S100 A8/A9 сыворотке крови

Сывороточный кальпротектин (или кальгранулин) (СК) сопутствует острофазовому ответу при ряде воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Кальпротектин представляет собой кальций-связывающий белок цитоплазмы лейкоцитов, состоящий из гетерокомплекса S100A8/A9. Его сывороточные уровни отражают дегрануляцию (нетоз) лейкоцитов и отмечается при аутовоспалительных заболеваниях, протекающих с нейтрофиллезом. Повышенные уровени СК отмечаются при системной форме ЮХА (болезни Стилла), полиартикулярном ЮХА, болезни Кавасаки, болезни Стилла взрослых, рецидивирующем перикардите, семейной средиземноморской лихорадке и других АВЗ, что позволяет рассматривать его в качестве биомаркера этих состояний.